导读

在细胞病理学诊断中，可能会遇到晶体和类晶体结构，它们可以辅助诊断。2022年6月6日，美国麻省总医院病理科Vanda F.Torous医师，在细胞病理知名期刊《Cancer Cytopathology》（IF值为3.126分）上发表题为“Crystals and crystalloids in cytopathology: Incidence and importance”的综述性文章，详尽总结了各类晶体和类晶体的临床意义。在这篇综述中，作者结合个人经验，对已发表的晶体文献进行了综述。其目的不仅是通过突出晶体、类晶体和类晶体结构的临床和形态学特征作为参考指南，而且还回顾它们的重要性，并在具有管理意义的病例中提供可靠报告。下面笔者将这篇综述全文编译如下，供相关医师参考。

唾液腺

在唾液腺内，类晶体结构可能与非肿瘤性和肿瘤性病变有关。它们不同于真正的晶体，因为类晶体具有非双折射特性，并且没有可识别的内部结构。截至目前为止，类晶体的临床意义未被充分认识。相关的研究文献主要限于病例报告和小型病例队列研究，最近的一项大型队列研究显示，在664例唾液腺细针穿刺 (FNA)中，5.6%的患者具有类晶体结构。

淀粉酶和酪氨酸晶体，是唾液腺中最常见的晶体。然而，富含胶原蛋白（或胶原蛋白）的晶体不太常见；它们表现为具有中央清除区域的放射状结构，这些晶体与肿瘤相关，例如多形性腺瘤，肌上皮肿瘤，以及很少见的皮肤基底细胞癌。草酸钙结晶也可出现在唾液腺中，它们的形状从正方形到长方形，具有折射和偏光性。它们与结节病和多形性腺瘤有关。沙粒体（层状钙化，既不是真正的晶体也不是晶体）是一种非特异性发现，它们的存在不应被误认为是转移性甲状腺乳头状癌(PTC)。它们与各种非肿瘤（炎症、辐射）到肿瘤（多形性腺瘤）甚至恶性（多形性腺癌、腺泡细胞癌、唾液腺导管癌、粘液表皮样癌）过程有关。根据相关经验，在急性炎症过程中，砂砾体样结构也很少见与淀粉酶晶体相关。

淀粉酶晶体

   淀粉酶晶体是几何结构，其形状可能呈针状、矩形、菱形或板状。它们用巴氏 (Pap) 染色染成橙色，用Romanowsky染色染成深蓝色（图1）。淀粉酶晶体通常见于老年人，它们经常与囊性病变和嗜酸细胞化生相关。唾液淤滞引起的囊性空间，对于淀粉酶晶体的形成至关重要，这很可能是由于过饱和唾液中的 α-淀粉酶，在囊性空间中发生结晶而形成。

图1.在(A)Diff Quik染色风干抽吸涂片、(B)巴氏染色酒精固定抽吸涂片和巴氏染色液基制剂（包括(C)SurePath和(D)上鉴定的淀粉酶晶体。淀粉酶晶体在Romanowsky型染色剂（如Diff Quik）上呈深蓝色，在巴氏染色制剂上呈橙色。偶尔可见组织细胞巨细胞反应(E)。在极少数情况下，砂粒体样结构可能与淀粉酶晶体(F)相关联。

淀粉酶类晶体主要与非肿瘤性疾病相关，包括导管阻塞、唾液腺炎、嗜酸细胞囊肿或囊腺瘤、发育性囊肿和淋巴上皮囊肿。也有报道称它们与沃辛瘤相关。根据目前的文献记载，尚未发现淀粉酶晶体与恶性肿瘤有关。因此，在细针穿刺中发现淀粉酶晶体，是一个令人放心的特征，因为它几乎完全表示良性非肿瘤病症或良性肿瘤病变。根据相关机构经验，这在非典型鳞状细胞背景中识别时特别有用，这些细胞最初可能引起对潜在鳞状病变的关注，作为其良性的线索（图2A、B）。此外，在没有上皮细胞的情况下，明确指出淀粉酶晶体的存在，并将结果归类为“非肿瘤性”而不是“非诊断性”，以提示肿瘤可能性，可能有助于减少不必要的额外程序（适当注明临床-放射学相关性是需要，特别是如果材料不足，因为不能完全排除良性肿瘤）（图2C，D）。

图2.（A和B）当存在非典型鳞状细胞时，淀粉酶晶体（箭头）可能是一个有用的线索，应谨慎诊断，因为它们与良性非肿瘤和良性肿瘤病变相关。该病例来自伴有鳞状化生的Warthin肿瘤。（C和D）当在炎症背景下，发现淀粉酶类晶体，并且没有肿瘤性上皮细胞，最合适的类别是非肿瘤性诊断。在材料总体不足，但存在淀粉酶晶体的情况下，这一发现的标记可能有助于防止额外的不必要的程序，因为它们仅与良性病变相关，特别是Warthin肿瘤。在这种情况下，细针穿刺非常少，仅显示罕见的淀粉酶晶体。后续切除显示有大量淀粉酶晶体的Warthin肿瘤。

酪氨酸晶体

酪氨酸晶体具有小花或莲座状外观。它们在PAP染色下呈嗜橙色，在Romanowsky型染色下呈嗜碱性（图 3）。它们通常与肿瘤的基质成分有关，是由这些肿瘤成分的分泌物形成的。与淀粉酶晶体相反，酪氨酸晶体更常与肿瘤相关。它们通常与良性肿瘤相关，常与多形性腺瘤相关。研究发现，酪氨酸晶体在多形性腺瘤中的发生率约为2%，在某些人群中高达约33%。然而，值得注意的是，一些病例中，酪氨酸晶体与恶性肿瘤相关，包括多形性腺瘤癌、腺样囊性癌和多形性腺癌。然而，它们与其他良性肿瘤相关，例如Warthin 肿瘤和嗜酸细胞瘤，以及非肿瘤过程，例如淋巴上皮囊肿甚至手术后的纤维组织。

图3.在Diff Quik染色风干抽吸涂片(A)和巴氏(Pap)染色酒精固定抽吸涂片(BD)上鉴定的酪氨酸晶体。酪氨酸晶体在Romanowsky型染色剂上呈深蓝色，在巴氏染色制剂上呈橙色。它们具有小花样外观，通常与肿瘤过程相关（图中每个病例均为多形性腺瘤）。

甲状腺

草酸钙晶体

    草酸钙结晶常见于甲状腺内的胶体中，在细胞学或组织学切片上可见。草酸钙晶体具有双折射性，可以呈现多种形式，包括玫瑰花结、无定形碎片和尖峰。这些晶体存在于良性和恶性病变中，包括良性结节性增生、滤泡性腺瘤、滤泡性癌和PTC。一些研究发现，在仔细检查的情况下，所有手术甲状腺标本中均存在结晶。

这些晶体在冰冻切片诊断时，可以作为有用的特征。甲状腺外科病理活检的一个常见问题是，微小的组织碎片代表的是甲状旁腺还是其他组织。虽然将一个器官与另一个器官区分开来，似乎是一个基本、简单的问题，但甲状旁腺组织，可以显示出类似甲状腺滤泡的假滤泡变化。然而，与真正的甲状腺滤泡不同，甲状旁腺的假性滤泡中，通常不含晶体（图4A）。

图4.(A)双折射草酸钙晶体，存在于甲状腺组织冷冻切片的胶体中（H&E染色冷冻组织的偏光显微镜）。(B)在Diff Quik(DQ)染色的良性甲状腺结节细针穿刺涂片中，胶体中可见不规则的草酸钙晶体。(C)平行四边形样胆固醇晶体的低倍视图。背景显示载有含铁血黄素的巨噬细胞（DQ涂片）。(D)聚集体中平行四边形胆固醇晶体的巴氏染色涂片。(E) 来自甲状腺乳头状癌病例的沙粒体显示出特征性的同心层状结构（DQ涂片）。(F)沙粒体与甲状腺乳头状癌的乳头相关（巴氏涂片）。

与组织学样本相比，草酸钙晶体在细胞学样本中出现的频率较低，但在一些病例中仍然会遇到。它们通常与胶体混合，并且由于缺乏颜色而被视为“负像”改变。形状通常是不规则的或微弱的多面体。在尿细胞学检查中，草酸钙晶体呈“信封”或四面体样外形（图4B）。

胆固醇结晶

胆固醇结晶也常见于甲状腺标本中；这些晶体可以在FNA活检后，或滤泡破裂及出血后看到。在手术标本中，这些晶体明显表现为针状裂缝的负像。在细胞学检查中，可以看到它们的真实形态——扁平的平行四边形晶体，大小不一，通常呈聚集状。背景可能显示载有含铁血黄素的巨噬细胞，正如在出血过程中所展现的一样（图4C、D）。

沙粒体

虽然沙粒体本身不是晶体，但在细胞学中也可能表现为晶体结构。它们通常与PTC相关联，尽管在少数良性病变中。也有它们的存在。与组织学一样，沙粒体的特征是同心层状结构（图4E），它们可能存在于乳突内，细胞显示PTC特征（图4F）。

关节液

痛风结晶

痛风是由尿酸盐结晶在关节和软组织中堆积引起的全身性疾病。受影响的个体通常是年长的男性，绝经后女性也可能受到影响。痛风发作的危险因素包括食用富含嘌呤（代谢为尿酸）的食物，如红肉、贝类、果糖含量高的饮料和酒精。其他诱发因素包括肥胖、代谢综合征、糖尿病以及心脏和肾脏疾病。尿酸的沉淀，会导致痛风石的形成，痛风石通常与剧烈疼痛、肿胀和炎症有关。

滑膜或软组织的痛风石，表现为晶体聚集体，通常具有组织细胞的外周边缘，偶尔可见多核巨细胞（图5A）。由于尿酸晶体在常规组织学处理的过程中溶解，因此在常规福尔马林固定和苏木精染色处理后的组织中，无法识别晶体。软组织痛风石和滑液可分别通过FNA和关节液分析，进行细胞学诊断。在抽吸物或液体中，尿酸结晶呈细棒状或针状结晶，排列紊乱（图5B）. 在偏振光下检查时，晶体呈负双折射。平行于偏振补偿器轴取向的晶体呈黄色，垂直排列的晶体呈蓝色（图5C）。

图5.(A)软组织中的痛风石。尿酸结晶（在固定和处理中溶解）被组织细胞包围（H&E，放大倍数×40）。(B)风干痛风石吸出物的制备。存在针状折射性尿酸结晶。背景中有许多组织细胞（Diff-Quik染色，放大倍数×100）。(C)在偏振光下拍摄的尿酸结晶。长而细的尖端晶体在平行于偏振器排列时呈黄色，在垂直排列时呈蓝色（未固定吸出物，偏振光，×100）。(D)来自联合吸出物的CPPD晶体。短菱形折射晶体伴有急性炎症（Diff-Quik染色，放大倍数×200）。

焦磷酸钙二水合物晶体

焦磷酸钙二水合物(CPPD)晶体，与称为假性痛风或软骨钙质沉着症有关。与痛风一样，CPPD晶体会引起炎症性关节病，其特征是关节疼痛、肿胀和发炎。在假性痛风中，较大的关节更常受到影响，膝盖是最常见的受累部位之一。CPPD病患者多为中老年，发病率随年龄增长而增加。对CPPD疾病的诱发因素包括关节关节的潜在退行性疾病，以及甲状旁腺功能亢进症、血色素沉着症、甲状腺功能减退症和糖尿病。

CPPD晶体在关节间隙的软骨区域形成。通过细胞学检查，鉴定滑液中的晶体是确认CPPD疾病诊断的最佳方法。从受累关节获得的液体除了CPPD晶体外，通常还存在急性炎症细胞。晶体往往很小，呈菱形（不等边平行四边形）形状（图5D）。它们在偏振光显微镜下通常呈弱双折射。

尿液

在常规尿液细胞学检查中，通常会发现晶体，但通常临床意义不大。在尿液分析标本中，使用的湿制剂中经常报告晶体，在细胞学标本中也可识别。最常见的晶体是一水草酸钙（哑铃形）、二水草酸钙（信封形）、尿酸（柠檬形）和鸟粪石（棺材盖形）（表1）。尿结晶最常见的临床后果是肾结石，在美国的患病率为8.8%。最常观察到的结石成分，包括草酸钙(61%)，其次是磷酸钙(15%)和尿酸(12%)。虽然细胞病理学报告中，通常不会提及这些晶体的鉴定，但它们的存在，可以解释其他细胞形态学发现，包括良性尿路上皮细胞中的结石异常。

 表1.部分尿结晶总结

草酸钙

根据化学组成，草酸钙晶体以两种不同的形态学形式出现（即草酸钙一水合物和草酸钙二水合物）。重要的是，细胞学制剂中存在晶体，并不一定意味着肾结石。从广义上讲，晶体的形成是由许多因素造成的。从饮食中摄入钙和草酸盐，是已知的危险因素。富含草酸盐的食物，包括菠菜、大黄、甜菜、坚果、巧克力、茶、麦麸和草莓，会增加吸收。钙与肠道中的草酸盐结合，它的存在增强了草酸盐的吸收和排泄到尿液中。饮食调整是一线疗法。不能消退的有症状结石，可通过体外冲击波碎石术治疗，复发与高钙尿症和尿液pH值有关。

在细胞形态学上，晶体以一水合物或二水合物的形式形成，取决于底物的相对浓度和尿液pH值。一水合物晶体呈“哑铃形”（即中央凹陷的圆形椭圆形），可以单个或成簇出现（图6A）。它们也被描述为“沙漏”或“捆”形。晶体很大（即比红细胞的晶体大得多），外观呈半透明或黄白色。这些晶体与乙二醇中毒有关。二水合物晶体具有特征性的“包络”外观（图6B). 类似于一水合物，晶体比红细胞大很多倍，外观呈半透明或黄白色。在同一尿液标本中可能会看到一水和二水草酸钙晶体。

图6.(A) 一水草酸钙晶体呈圆形至椭圆形，中央凹陷。(B)二水草酸钙晶体具有特征性的包膜外观。（C和D）尿酸结晶呈“柠檬滴”状。它们是大的黄色晶体，呈菱形。(E)尿酸结晶可能被误认为是血吸虫卵，尤其是埃及血吸虫（如图，孵化形态）。区分尿酸结晶和血吸虫卵的有用特征包括：(1)尿酸结晶没有内部结构，(2)它们的两端各有两个点（不是一个末端脊柱），(3)它们更具可变性尺寸，以及(4)它们可能会开裂和/或断裂。

尿酸

尿酸是嘌呤代谢途径中的中间化合物，是从体内排出的三种含氮物质之一。有趣的是，尿酸结石几乎完全是由于尿液 pH 值低，而不是尿液中尿酸的绝对浓度。低尿液 pH 值见于慢性病，包括糖尿病、代谢综合征和肥胖症。这种酸负荷增加是由于严重的肾脏脂肪变性，导致近端小管内氨生成功能障碍的副产品。结果，尿酸结晶沉积，可能在一些尿液细胞学标本中可见。增加的尿酸结晶，也可能出现在导致核蛋白更新的情况下产生，例如化疗期间。

在细胞形态学上，尿酸结晶通常被描述为具有“柠檬滴”外观（图 6C、D）。它们也被称为“钻石”或“桶”形，具有典型的黄色至橙棕色。这些晶体非常大，很容易从常规细胞学的低倍物镜中识别出来。不要将它们与尿酸盐结晶混淆，尿酸盐结晶由尿酸和钙或钠组成。这些晶体呈“针状”形状，可能与痛风有关。

当以“柠檬滴”的形式存在时，大的尿酸结晶存在潜在的诊断陷阱，因为它们类似于血吸虫卵（尤其是埃及血吸虫）（图6E）。埃及血吸虫卵只有一个末端刺（与尿酸晶体两端的两个点不同）并且大小均匀，这与尿酸晶体不同，尿酸晶体在同一样本中以各种尺寸存在。血吸虫卵（尚未孵化时）也会显示出内部结构。尿酸结晶可能会破碎成大块碎片，这在血吸虫卵中是看不到的。

鸟粪石

鸟粪石晶体或磷酸铵镁，也称为三磷酸盐晶体（即三个阳离子和一个阴离子）。它们与由肾移植或产生尿素酶的微生物引起的上尿路感染密切相关。最著名的病原体是奇异变形杆菌。脲酶催化尿素水解形成氨，导致碱性尿液（高pH值）。这些条件反过来会导致磷酸镁铵沉积（即鸟粪石晶体）。这可以形成到不太常见的鹿角形结石，需要手术干预。

在细胞形态学上，这些晶体表现出典型的“棺材盖”外观。晶体呈透明至黄白色。由于与上尿路感染相关，背景尿样可能显示明显的白细胞尿和菌尿。

其它晶体

Charcot-Leyden晶体    

Charcot-Leyden晶体，源自嗜酸性粒细胞的嗜橙菱形至针状晶体。它们可能与任何导致嗜酸性粒细胞过度更新的疾病有关，包括哮喘等过敏性疾病或曲霉病感染（图7A-C）。在细胞病理学诊断中，它们最常在支气管肺泡标本的检查中被发现，在常规巴氏染色中，呈粉红色至蓝色；但是，它们可能会在其他样本中检测到，例如嗜酸性粒细胞性渗出液。鉴于它们很少在新鲜痰液样本中被发现，夏科-莱登晶体的形成，被认为是在体外发生的，是继发于延迟处理和冷藏的退化过程。

图7.Charcot-Leyden 晶体在Papanicolaou染色中，显示为粉红色至蓝色针状菱形，如(A)中的支气管肺泡样本。它们可能见于过敏性疾病，如哮喘(B)或曲霉病(C)（黑色箭头，曲霉菌）。

假性晶体

淀粉颗粒是折射结构，可以在尿液制备物中看到，也可以在其他样品中看到，在妇科子宫颈涂片检查中最为常见。它们通常是来自玉米淀粉粉末的污染物，例如来自某些医用粉末或手术手套的污染物。它们之所以引人注目，是因为它们可能会与真正的水晶混淆。一个显着特征是中心点状、Y形或X形结构。这些在偏振光下展示了“马耳他十字”双折射图案（图 8A、B）。

图8.（A和B）淀粉颗粒，可以通过识别中心点状到X出现的马耳他十字结构来与晶体区分开来。(C和D)淀粉样菌突出了同心层压的外观，类似于树皮中看到的环。(E和F) 将蛲虫（蛲虫）卵 (E)与尿液结晶(F)进行比较。看到开裂有助于区分晶体和不应显示开裂的寄生虫卵。

淀粉样小体是前列腺分泌物，呈圆形或椭圆形，呈同心层状（图8C，D）。在肺部等其他部位也可以看到类似的结构。寄生虫卵也可能模仿尿液结晶。一个鉴别的线索是晶体可以显示开裂，而寄生虫卵则不会（图8E，F）。

小结

作者对细胞病理学实践中最常见的晶体和类晶体结构进行了综述。虽然它们通常没有太多临床意义，但有一些重要的例子表明，这些晶体具有潜在的临床或管理意义，识别这些晶体结构很重要。

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