本篇文章整理了日常诊断必备知识点，以及11版阿克曼新增的分子亚型，希望读者们能够通过本篇文章有所收获。

子宫内膜增生和前体病变

上图是按照【2014版WHO】以及日常工作中一些常用术语整理的【增生病变】与【肿瘤前体病变】的表格，方便大家记忆。其中，紊乱性增生虽然不属于真正意义的增生症，因为常用，也被归入表中。

不伴有非典型性的子宫内膜增生症

在2003版WHO中，将【不伴有非典型性的增生】和【非典型增生】分别分成【单纯性】和【复杂性】两类。在2014版WHO中，不再对【单纯性】和【复杂性】进行区分。但是，不伴非典型增生的单纯性增生和复杂性增生，仍然在日常中使用，所以找出了老标准，以备不时之需。

女性生殖道病理

1.单纯性增生：腺体和间质均衡的弥漫增生，腺腔扩张，腺上皮向外突出，局灶腺体可密集。细胞假复层，形态规则，核长但没有非典型性。

WHO

2.复杂性增生：上皮不规则的向腺腔内及间质出芽，而表现出广泛的复杂性结构变化，随着细胞增殖程度增加，腺体变得排列拥挤，形成“背靠背”样的密集腺体。细胞形态规则，呈假复层，细胞核一致变长有极向。

诊断子宫内膜增生症的要点是：

1）观察腺体/间质比例是否增高。

2）腺体结构是否存在不规则和复杂性。

3）不存在非典型性。

非典型子宫内膜增生（AH）/子宫内膜上皮内瘤变（EIN）

非典型子宫内膜增生（AH）/子宫内膜上皮内瘤变（EIN）是在不伴有非典型的基础上，出现了细胞的非典型性，即，细胞核增大，大小、形状不规则，核变圆，核膜增厚，核透亮空泡，核仁明显，染色质增粗（如下图）。

阿克曼

*在日常诊断时，如果非典型细胞极少，可忽略不做诊断；如果不仔细寻找就能发现，应诊断。

（以上内容均来自教学PPT）

1.与分化良好的腺癌的鉴别诊断：

两者的鉴别要点是辨别有无间质浸润，出现融合状腺体、促纤维组织增生性间质和乳头状结构提示有浸润。

*在活检/诊刮标本中，推荐使用“非典型性增生，不能除外低级别腺癌”这一诊断。

2.高剂量孕激素治疗后标本的评价：

高剂量孕激素治疗后的活检标本，具有显著的促孕反应，包括鳞状上皮化生、黏液化生以及间质蜕膜反应。对于随访标本的评价，有三种可能的诊断：1）无增生残留的证据；2）伴有治疗后反应的残留增生（化生和蜕模样变）；3）无治疗后反应的残留增生，甚至与治疗前相比出现更重的非典型性或进展为癌。

3.非典型黏液性腺体增生：

女性生殖道病理

被认为是黏液癌的癌前病变。它表现为腺体的拥挤、复杂，腺上皮伴有明显的黏液化生，可有轻度的细胞学异型性（如上图）。非典型黏液性腺体增生被认为是一种，具有显著进展性或伴发癌的癌前病变，子宫切除是首选的治疗方法，所以，认识这种病变非常重要，需要与正常的宫颈内膜相鉴别。

4.子宫内膜乳头状增生：

它的特征是，明显的乳头状结构，乳头被覆上皮伴有轻度非典型性，常累及一个子宫内膜息肉（如下图）。根据乳头结构的复杂程度被分为单纯性和复杂性。

阿克曼

1）单纯性：短柄无分支（偶尔可见到二级分支），局限于息肉表面、非息肉样子宫内膜或囊性扩张的腺体内的1个或2个病灶，或息肉累及的比率<50%。

2）复杂性：复杂乳头（柄短或长，常伴有二级或复杂分支）和（或）弥漫分布（一个病灶中有3灶或更多病灶，或息肉累及的比率>50%）。

女性生殖道病理

*子宫内膜乳头状增生与癌的鉴别要点为：增生缺乏显著的细胞核异型性（如上图，左侧见明显异型为低级别内膜癌，右侧无异型为内膜乳头状增生）。

5.非典型分泌型增生：

非典型分泌型增生这一术语，用于描述分泌性子宫内膜的结构异常和细胞异型。在分泌性子宫内膜背景中，需要保守诊断。

（至此阿克曼）

II型子宫内膜上皮内癌（SEIC）和子宫内膜腺体异型增生（EmGD）的概念

女性生殖道病理

SEIC这一术语，用于形容浆液性癌局限于上皮内（如上图），不伴有浸润，常发生于息肉内和绝经后的宫内膜。与雌激素刺激无关，常有很多小乳头细胞，显著核异型，一般会有明显嗜酸大核仁，可见较多核分裂。免疫组化显示P53（如下图）、MIB-1、IMP3强表达。存在P53基因突变。

子宫内膜腺体异型增生（EmGD）细胞异型性不及SEIC，被认为是浆液性癌前驱病变。

女性生殖道病理

（教学PPT）

子宫内膜癌

与FIGO分期息息相关的病理报告模板

上表注解：

1）在I期中，宫颈内膜腺体受累归入I期，不归入II期。

2）在IIIC期中，细胞学阳性结果应分开报告，不改变分期。

3）在IVA期中，膀胱黏膜和肠粘膜侵犯需活检确诊，泡状水肿不足以诊断。

根据上表的分期，在病理报告中，要点就是测量浸润深度，以1/2肌壁为界限。所以，在取材时，应格外注意浸润深度的描述，及对浸润最深处全层的取材（下图为病理报告模版示例）。

子宫内膜癌的概述

大体上，子宫内膜癌可以形成基底较宽的息肉样肿物或弥漫浸润子宫肌层。任何部位的子宫内膜均可发生癌变。分化好的肿瘤特征与非肿瘤性子宫内膜非常相似，因此被命名为“子宫内膜样”。

阿克曼

镜下：腺泡/绒毛腺样结构（如上图），低分化区可呈实性，腺体拥挤，分支复杂，腺上皮柱状，腔缘平整，细胞轻-中度异型性，不出现浆液性癌的细胞学形态。

子宫内膜样癌的分级标准

根据子宫内膜癌中腺体的分化程度，将子宫内膜癌分为三级：

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I级（上图）：腺癌中实性结构≦5%。

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II级（上图）：腺癌中实性结构5%～50%之间，不包含临界值。

女性生殖道病理

III级（上图）：腺癌中实性结构≧50%。

注意：

1.该分级只适用于I型子宫内膜癌及其亚型。

2.实性结构指非鳞状上皮化生或桑葚样结构的实性区域。

3.有鳞状上皮化生的腺癌根据腺的成分、核分化程度分级。

4.明显的核分典型性与组织学分级不相符时，分级升高一级。

5.浆液性癌、未分化癌与透明细胞癌等高度侵袭性的肿瘤无需FIGO组织学分级。

（来自刘彤华及日常PPT）

肌层浸润的判读

1.当肿瘤弥漫浸润子宫肌层时，腺体周围往往会伴有粗纤维增生以及慢性炎细胞浸润（如下图）。

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2.癌累及腺肌病（相较于浸润肌层，预后好）的判读，癌周围绕的是良性子宫内膜间质和腺体（如下图）。

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3.MILF（微囊、细长和碎片）的判读，腺体被覆扁平上皮，或上皮脱落，伴纤维黏液样间质反应。这种改变可能具有分期意义（该结论出自11版阿克曼）（如下图）。

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4.浅肌层浸润的判读，如果交界处癌巢周围存在良性子宫内膜腺体和间质，表明癌巢仍在子宫内膜内，还没达到浅肌层（如下图，箭头所指为良性腺体，故此处不属于浸润）。

（以上来自女性生殖道病理）

基于基因组的子宫内膜癌亚型（新内容）

在老版的分型中，I型是指，由于过量激素刺激、在子宫内膜增生症的背景上发生的肿瘤，常为低级别子宫内膜样腺癌；II型则为原发性病变，与雌激素无关，原型为浆液性癌。

最近，一项癌症基因组图谱的研究，为分子亚型分类打开了重要的新窗口。这项研究除了确定了I型和II型的存在外，另外两种分子亚型也被鉴别出来，即：高突变型和超突变型，这两种亚型加起来占子宫内膜癌的1/3，其临床意义仍在探索中，但很可能被证明是非常重要的——可以影响手术和辅助治疗方法。

分子亚型见下表：

阿克曼表格

注：MMR-D：错配修复缺乏型；POLE EDM：POLE外切酶结构域突变；P53异常：免疫组化P53完全缺失或弥漫强阳性表达。

高突变子宫内膜癌：

其特点是微卫星不稳定性，是继发于一种酶的功能异常。在DNA复制过程中hMSH2与hMSH6可相互结合形成杂合的蛋白质二聚体复合物hMutS-a，结合到 DNA 碱基错配区域，再与由hMLHl和hPMS2形成的二聚体 hMutL-a结合，其中hMutL-a起到识别带有错误碱基的新生DNA链的作用，hMutS-a与hMutL-a 结合到 MMR区域后，整个修复反应被启动，包括切除含碱基错配区域的DNA片段以及被切除区域DNA的重新合成及链接（如下图）。MMＲ基因突变及缺陷使得细胞在增殖过程中错误掺入与缺失不能修复，导致一系列靶基因改变，从而导致肿瘤的发生或转移。

鉴别这类肿瘤的替代方法是：错配（MMR）修复酶的免疫组化检测，其中，关于错配有两个术语，分别为“错配缺乏「MMR-D」”和“错配完整”。错配修复酶则包括MLH1、PMS2、MSH2、MSH6四种。

判读方法如下：

1.定位：胞核胞质均表达。

2.阳性判读：10个高倍视野≧10%为阳性；<10%为阴性（下图中肿瘤细胞MLHl表达缺失，间质细胞仍有表达）。

文献

3.结论判读：MLH1、PMS2、MSH2、MSH6中≧1项表达阴性即判读为表达缺失（MMR-D）。

*上文内容出自doi:10.3969/j.issn.1002-266X.2014.38.012。

高突变子宫内膜癌与Lynch综合征

Lynch综合征（Lynch syndrome）又称为遗传性非息肉性结直肠癌，是一种已被公认的遗传性肿瘤综合征，为常染色体显性遗传疾病。是引起遗传性结直肠癌最常见的病因，也是目前唯一已知的遗传性子宫内膜癌的病因，Lynch综合征相关肿瘤还包括卵巢癌、胃癌、尿路上皮癌和小肠癌等。

Lynch综合征的致癌倾向，就是起源于上文中所述的其一系列错配修复（mismatch repair，MMR）蛋白的基因组改变。它的确诊指标为：MMR基因中MLH1、PMS2、MSH2和MSH6，这4个基因的胚系突变（特指）。体细胞突变并不属于Lynch综合征，而MLH1启动子甲基化所致的突变，即为体细胞突变的一种，所以，想要诊断Lynch综合征，就要排除胚系突变以外的突变。这也间接说明了Lynch综合征所致的子宫内膜癌，只是高突变子宫内膜癌中的其中一类（如上图）。

*参考资料：J Int Obstet Gynecol，2019, 46：253-258。（文献）

超突变子宫内膜癌

超突变的分子基础是基因突变，几乎无一例外是体细胞突变。在聚合酶-e（POLE）基因中，导致核酸外切酶校对功能丧失和突变率增加。与POLE核酸外切酶结构域突变相关的肿瘤（POLE EDM）预后非常好，即使它们的级别通常比较高。这一类型需要基因检测才可以明确诊断。

阿克曼

子宫内膜癌的组织学亚型

阿克曼

1.伴鳞状化生的腺癌：

是指子宫内膜样腺癌中含有肿瘤腺体化生而来的鳞状上皮成分，其中鳞状化生的依据有角化珠、细胞间桥、成片生长的多边形细胞伴有丰富的嗜酸性（粉）胞质和清晰的细胞膜（如下图）。

阿克曼

在以前，如果是低级别会被称为腺棘皮瘤，如果是高级别则称为腺鳞癌。因，其自然病程与相似分化程度的【不伴有鳞状上皮化生的腺癌】相比基本一致，故需要与实性区域鉴别开来。

【毛玻璃样细胞癌】是伴有鳞状化生的腺癌的一种变异型，其形态与宫颈毛玻璃样细胞癌相似。

2.条索状和玻璃样变子宫内膜样癌：

其上皮细胞由透明样间质分隔成条索状。梭形上皮细胞也很常见。它与癌肉瘤的鉴别要点为，其细胞核为1级或2级。

阿克曼

3.分泌性癌

它的特征是，肿瘤性腺体具有核下空泡（如下图），形态类似分泌期内膜腺体，细胞内出现单个、大的核上或核下空泡，细胞核异型性小，主要表现为腺体结构的异型。而周围邻近的未受累的宫内膜常为分泌晚期宫内膜表现。多属于高分化。需与透明细胞癌鉴别。

阿克曼 （日常PPT）

4.黏液性癌

属于I型子宫内膜癌。此亚型肿瘤细胞的特征是，肿瘤细胞内含有丰富的黏液，且黏液分化的肿瘤细胞成分>50%。子宫内膜的黏液性癌上皮内，常见明显的中性粒细胞浸润（如下图）。

女性生殖道病理

诊断时必须除外宫颈黏液腺癌累及宫内膜。两者在形态学上没有鉴别点，区分起源部位最可靠的是明确肿瘤的发生部位，免疫组化染色帮助有限。此型预后较好，相当于低级别子宫内膜癌。

（日常PPT）

5.浆液性癌

属于II型子宫内膜癌。形态类似于卵巢的浆液性乳头状癌，特征为具有纤维血管轴心的多级分支复杂乳头结构（复杂分支的乳头结构如下图），伴有脱落细胞簇，细胞核高度异型性，核分裂象和病理性核分裂象多见，坏死显著，约30%病例伴有砂砾体。

阿克曼

下图为浆液性癌高级别核的特点：圆形，深染，多形性，不垂直于基底膜，常位于细胞顶部，核仁大且嗜酸性，奇异核，多核。

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女性生殖道病理                    阿克曼

需要与绒毛腺型鉴别，主要鉴别点为细胞学的异型性（如上图，左侧为浆液性癌的乳头状结构，右侧为绒毛腺型），免疫组化染色也有帮助。必须强调一点，砂砾体存在不足以诊断浆液性癌，子宫内膜癌也可偶见砂砾体。浆液性癌侵袭性强，多有深肌层浸润和广泛淋巴结转移，诊断时多有子宫外扩散，预后较差。

（日常PPT＋WHO）

6.透明细胞癌

属于II型子宫内膜癌，组织结构多样，主要呈乳头状，也可以是腺管状、实性、管囊状或各种形态混合存在（如下图，A为实性结构，B为乳头状结构，C为管囊状结构）。主要形态为细胞学形态：肿瘤细胞胞质透明或略嗜酸性，含大量糖原（PAS阳性，消化后PAS转阴），核单个突向腔面呈鞋钉样，高级别核，核分裂象多见，砂砾体偶见。

WHO

下图左侧箭头所指为鞋钉细胞，右侧为透明细胞的两种胞浆：透明或略嗜酸性。

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与分泌型子宫内膜样腺癌鉴别的主要鉴别点是核的异型性。诊断时多处于临床晚期，预后差，但与同期浆液性癌相比预后较好。

7.未分化癌：无明确分化方向的上皮性肿瘤，肿瘤细胞形成实性片状结构，无任何腺体形成，也无明显的巢状或梁状排列，细胞一致（如下图），中等大小，染色质浓染，核分裂>25个/10HPF。

PPT＋WHO

8.去分化癌

由未分化癌和1级或2级子宫内膜样癌混合组成，通常子宫内膜样成分位于腔面，而去分化成分位于深部（如下图）。（日常PPT＋WHO）

9.小细胞（神经内分泌）癌：

可以是子宫内膜样癌或浆液性癌的局灶表现，也可以是癌肉瘤的一种成分。小细胞（神经内分泌）癌的生物学行为极具有侵袭性，与在肺、宫颈和其他部位一样，小细胞（神经内分泌）癌具有高级别神经内分泌肿瘤的特征，主要由中等到大的细胞构成。（日常PPT）

10.混合型腺癌：

由两种或两种以上类型子宫内膜癌混合组成，其中至少有一种II型子宫内膜癌，最少的一种成分至少要>5%，肿瘤组成成分及其所占百分比应在报告中体现。最常见的是子宫内膜样癌和浆液性癌的混合。

子宫内膜癌免疫组化特征

P16：浆液性癌时阳性；内膜样癌时通常阴性。

P53：时II型内膜癌的早期事件之一。

Vimentin：在子宫内膜癌中弥漫强阳性；在宫颈癌中往往不表达。

ER和PR：在I型内膜癌中强表达，在II型内膜癌中常阴性或局灶阳性，且阳性强度弱。

CD10：桑葚小体或鳞状细胞化生的细胞表达。

日常PPT

最后的总结：

1.子宫内膜样癌1～2级：ER、PR阳性表达，KI-67指数较低，P16阴性或局灶阳性。

2.浆液性癌：P53、WT1、P16强阳性表达，KI-67指数高，ER、PR阴性。

3.子宫内膜样癌3级：P53部分阳性，ER、PR弱阳性，KI-67指数增高，P16部分阳性。

4.透明细胞癌：NaspinA（+）、HNFB（+）、P53（+）。

日常PPT