[摘要] 报告1例HIV相关性原发性中枢神经系统弥漫大B细胞淋巴瘤。患者女性，52岁，1年前于当地疾控明确诊断为HIV感染，随后启动ART，方案为3TC/TDF/DTG，规律服药。2月前不明原因出现左侧腹股沟包块，大小约0.5*0.5cm，稍凸出表皮，质软，无局部皮肤发红，压之无疼痛感，无其他伴随症状，患者未重视。10天前出现间断发热，以下午及夜间为主，最高体温37.8℃，伴咳嗽、少许白色粘痰、全身乏力、纳差、夜间盗汗，左侧腹股沟包块增大至3*3cm，凸出表皮，质软，无局部皮肤发红。根据临床表现及组织病理诊断为血管内大B细胞淋巴瘤。予以CHOP方案，并辅助抗病毒治疗。直至2022年2月14日，患者已结束6个化疗疗程，一般情况好，尚在随访中。

[关键词]HIV感染，淋巴瘤，血管内大B细胞淋巴瘤，弥漫大B细胞淋巴瘤,获得性免疫缺陷综合征

1 临床资料

患者女性，52岁，1年前于当地疾控明确诊断为HIV感染，随后启动ART，方案为3TC/TDF/DTG，规律服药。2月前不明原因出现左侧腹股沟包块，大小约0.5*0.5cm，稍凸出表皮，质软，无局部皮肤发红，压之无疼痛感，无其他伴随症状，患者未重视。10天前出现间断发热，以下午及夜间为主，最高体温37.8℃，伴咳嗽、少许白色粘痰、全身乏力、纳差、夜间盗汗，左侧腹股沟包块增大至3*3cm，凸出表皮，质软，无局部皮肤发红。为求进一步诊治，于2021年9月20日入住我院感染科。辅助检查：PET-CT示：1.右侧膈角后、腹膜后、盆腔髂血管旁、双侧腹股沟、左侧股动脉旁多发大小不等淋巴结，代谢增高，考虑肿瘤性病变，淋巴瘤可能。2.右肺下叶前基底段结节，未见代谢增高，倾向良性病变。超敏C反应蛋白153.49（mg/l）↑，血沉28.8（g/l）↑，降钙素原0.095（ng/ml）↑，白蛋白28.8（g/l）↓，结核抗体IgG阳性，HBsAg阳性，CD4绝对值32（细胞个数/μL）↓，CD4/CD8比值0.07，痰涂片结核荧光染色阴性，余真菌、病毒等检查均为阴性。初步考虑细菌性淋巴结炎、淋巴结结核、肺结核、淋巴瘤，完善相关检查后于10月11日行左侧腹股沟包块切除活检术。术中于左腹股沟区见约8*5*4cm的包块，质韧，边界欠清，活动度差，与周围组织粘连。病理检查：肿瘤由中等大小的圆形或椭圆形细胞组成，弥漫或栅栏样生长，胞质稀少，核质细腻，可见核仁，核膜清晰，核分裂易见。病理诊断：

治疗：考虑患者CD4绝对值32（细胞个数/μL），低于50（细胞个数/μL），为避免副作用及并发症的发生，化疗方案第一疗程定为CHOP方案，同时予以白介素-11升血小板，重组人粒细胞集落刺激因子升白细胞，腺苷钴胺改善贫血，胸腺五肽提高免疫力，规律抗病毒治疗。后患者CD4绝对值升至79（细胞个数/μL），无化疗禁忌症，改用R-CHOP方案。期间PET-CT复查：1.左侧腹股沟局灶性代谢增高，倾向术后改变。2.右肺下叶前基底段结节伴点状钙化，实性部分略有缩小，未见代谢增高。直至2022年2月14日，患者已结束6个化疗疗程，一般情况好，尚在随访中。

2 讨论

血管内大B细胞淋巴瘤（intravascular large B cell lymphoma，IVLBCL）为大B细胞淋巴瘤的一种罕见亚型，属于结外淋巴瘤，恶性程度高、侵袭性强，预后差。IVLBCL特征是肿瘤细胞主要或全部位于血管腔内，血液循环中的肿瘤细胞极少或没有。关于这一恶性肿瘤，现有的数据几乎基于病例报告、极个别的小队列回顾性分析及尸检，由于其罕见性和尚未完全阐明的临床病理及预后特征，限制了我们对其该疾病的全面了解，在治疗、预后、复发及其处理上并没有普遍的共识。

IVLBCL又称为嗜血管性大细胞淋巴瘤，1959年Pleger和Tapeiner首次描述为血管内皮瘤增生症，认为是内皮起源的肿瘤，后被免疫组化证实其起源于B细胞^[1]。世界卫生组织(WHO)定义IVLBCL是一种罕见的B细胞淋巴瘤，列为一个独特的疾病实体，其特征是淋巴瘤细胞的选择性生长，特别是在器官的毛细血管中，这是诊断IVLBCL的必要条件，在极少的情况下可能出现伴随的小血管外的肿瘤细胞，但通常围绕受累血管,发病率不足1%^[7]。我们对IVLBCL的发病机制知之甚少，基于之前的病例报告，已知肿瘤细胞进入血管并在血管中增殖而不是形成肿块，是因肿瘤细胞缺乏对淋巴细胞外渗至关重要的分子如CD29和CD54等粘附分子^[5]，Cxcr5、Ccr6和Ccr7等受体表达下降，它们作用于淋巴细胞跨血管结构的迁移，导致白细胞迁移受到抑制，IVLBCL几乎不表达基质金属蛋白酶-2和-9, 对实质侵袭很重要的分子，但这些推测尚未得到后续研究的证实^[6]。传染原与IVLBCL之间的关系仍不清楚。有研究显示在IVLBCL尸检病例检测出程序性死亡配体1的高表达，这一发现或许具有治疗意义^[13]。

本病主要影响中老年人，患者中位年龄为60-80岁，但任何年龄均可发病，无性别差异，可累及任何部位，最常见部位为中枢神经系统、皮肤,其次累及肺、肾、肝、骨髓，淋巴结很少受累。尽管IVLBCL通常以侵袭性病程和较短生存期为特征，但仍有一些例外情况发生，并且有长期幸存者的报道，这是因为受累部位不同，导致临床表现多种多样，目前常见的类型有三种：（1）经典型，其特征为不明原因的发热、乏力、体重减轻、盗汗、疼痛等症状；神经系统症状如感觉和运动障碍、偏瘫、癫痫发作、无力等，IVLBCL经常累及中枢神经系统，但很少局限于该系统，影像学检查无特异性，但缺血灶很常见，此时需与血管炎鉴别。部分患者可同时出现皮肤受累，表现为四肢、下腹部及乳房的斑点、红斑、脱屑斑块，边界不清，伴或不伴疼痛、糜烂^[2]。（2）皮肤型，表现为单一或多处皮肤病变，无特异性，患者常为女性，中位年龄59岁，白细胞和血小板计数正常，侵袭性较小，预后较好，原因尚不完全清楚^[3]。（3）嗜血细胞综合征相关变异型，73%-100%的患者出现骨髓受累、肝脾肿大、发热、血细胞减少等，外周血或骨髓涂片中常伴有非肿瘤性嗜血细胞组织细胞，该型侵袭性高，发展迅速，中位生存期2-8个月^[4]。

影像学检查及实验室检查诊断IVLBCL很困难，因为不存在任何特征性体征及症状，且IVLBCL可伪装成不同的良性或恶性肿瘤，包括上皮、软组织、血液系统肿瘤。但成像及检验结果可提出怀疑，结合非特异性的临床表现如贫血、血清乳酸脱氢酶及红细胞沉降率升高、肝肾功或甲状腺功能改变、不明原因的发热、乏力、体重减轻、盗汗、神经系统症状、皮疹、炎症病变、感染性病变等一系列改变，临床医生应想到这一罕见并危及生命的疾病，该疾病的范围可能远比我们预期的范围更广，当无法解释其生物学行为或临床特征时进行病理活检是明智的。

组织病理学特征：血管腔内充满非典型的中大型肿瘤性淋巴细胞，大多类似于中心母细胞，也可见免疫母细胞样/浆母细胞样/小细胞样，具有不规则的泡状核或锯齿状核，突出的单个核仁或多个核仁，染色质粗糙，核分裂像易见，细胞质稀少。血管腔不仅是疾病的载体，也是其活跃复制的位点，肿瘤细胞可粘附于血管壁呈栅栏样，也可充满血管腔内形成巢或低粘附性呈漂浮于管腔内，部分病例血管内可见纤维素性血栓导致组织梗死、出血，淋巴管通常不受影响，5%-9%的病例可累及外周血，此时需谨慎与白血病细胞鉴别^[8]。免疫表型上，CD34染色突出显示定位于充满肿瘤细胞的小血管到中小型血管，非典型淋巴细胞表达成熟外周B细胞表型CD20 、CD79a 、MUM1、Pax-5,少部分表达CD5、CD10、Bcl-6，EBV通常为阴性，Ki-67指数高，75%-80%的病例显示非生发中心表型^[4]。新近分子研究表明MYD88 L265P和CD79b Y196在该肿瘤的突变率分别为44%和26%，BCL2重排显示其主要缺乏生发中心起源，尚无双重打击或三重打击的大数据出现^[12]。

鉴别诊断：1.其他淋巴造血系统肿瘤（弥漫性大B细胞淋巴瘤、急/慢性淋巴细胞白血病、套细胞淋巴瘤、边缘区淋巴瘤、T细胞或自然杀伤细胞淋巴瘤、淋巴瘤样肉芽肿等），在诊断时避免将其他类型的淋巴瘤/白血病侵犯周围血管等同于IVLBCL，因为这些肿瘤大多侵犯血管壁，不会布满血管腔，临床病史、影像学、免疫组化、流式细胞学及分子检测可进行鉴别。2.恶性转移性肿瘤，肿瘤大多成簇或具有一定形态，免疫组化CK、Vimentin、CD34及淋巴细胞表型抗原可鉴别。3.其他不同器官的病变如：肺结核、肺间质性病变、肺炎、呼吸衰竭、肝胆感染、皮疹、神经系统病变、传染病相关疾病导致的感染等，再次强调临床病史、实验室检查、影像学检查的重要性^[9-10]。

由于IVLBCL的罕见性且缺乏前瞻性试验，因此没有适当的治疗指南。环磷酰胺、多柔比星、长春新碱和强的松(CHOP)或加入利妥昔单抗的R-CHOP方案现为最常用的方案，累及中枢神经系统者需联合甲氨蝶呤或阿糖胞苷，可达到88%的完全缓解率和75%-80%的三年总生存期，复发者通常在7-9个月死亡^[11]。放疗仅用于姑息治疗，但对于有化疗禁忌症的患者，其皮肤病变可通过放疗进行治疗^[4]。自体干细胞移植移植及大剂量化疗也许是有效的，但部分患者年龄较大且临床分期多处于IV期，故这一方案的实际效果暂未可知。不良预后与临床表现非特异、诊断延迟或错误、肿瘤累及部位、患者年龄>70岁，体能较差有一定关联，部分患者直至死亡仍未明确诊断，也有部分患者是尸检后明确了诊断。尽管IVLBCL通常是一种以侵袭性病程和短期结果为特征的致命疾病，但仍有一些例外情况发生，并且有长期幸存者的报道，但这仅限于个案，样本量相对较小，难以得出结论。这种全身性淋巴瘤的临床表现非常多变，大多数体征和症状与优先受累的器官有关，先前有限的研究极大的限制了我们对该疾病实际生存时间的了解，特别是对于治疗、预后及复发情况。 

我们的病例是一名52岁HIV阳性患者，伴有EBV感染，出现不明原因的发热、乏力、纳差、夜间盗汗，PET-CT及实验室检验结果均不特异，临床医生根据以上检查结果及经验性用药排除了肺结核、肺肿瘤、淋巴结结核、细菌及真菌感染等疾病，患者一直规律服用抗病毒药物，这期间患者左侧腹股沟淋巴结在短时间内迅速长大，发热、乏力等症状并未改善，最后通过左侧腹股沟淋巴结病理活检诊断为血管内大B细胞淋巴瘤，non-GCB,Hans分型，伴EBV感染，患者经过6个疗程的化疗，现情况良好，定期复查。尽管IVLBCL通常影响无免疫缺陷的个体，EBV往往是阴性，并且罕见累及淋巴结，根据现有文献我们对于EBV、HIV是否在IVLBCL中发挥作用及其发病机制仍未了解，但已知早期发现和化疗对于取得理想的预后至关重要。

 图1.肿瘤细胞充满管腔

 图2.肿瘤细胞核仁清晰，并可见多个核仁

 图3.肿瘤细胞CD20（+）EnVision法

 图4.脉管CD34（+）EnVision法

 ——全文完——

参考文献：

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