往期回顾：

软组织和骨源性小圆细胞肿瘤的诊断要点（一）

硬化性上皮样纤维肉瘤

硬化性上皮样纤维肉瘤(SEF)是一种独特的成纤维细胞肿瘤，其特征是上皮样肿瘤细胞以巢状、条状或片状排列，嵌入突出的硬化胶原化基质中。它最常见于四肢深部软组织，其次是肩部、躯干和头颈部区域，很少发生在内脏器官或骨骼中。

肿瘤通常由小而均匀的上皮样细胞组成，核圆形至卵圆形，胞质嗜酸性或透明。它缺乏明显的细胞学异型性，因此有时与乳腺小叶癌非常相似（图4B）。病变细胞排列成片状、巢状、索状，或者很少有束状排列。还可以看到假肺泡或假腺体生长（图4C）。细胞较少的区域可能有粘液样或纤维基质。显着的核多形性、有丝分裂活动增加和坏死是不常见的特征。有一小部分SEF病例显示出与低级别纤维粘液样肉瘤(LGFMS)重叠的组织学、免疫表型和分子特征。这一观察结果导致一些学者认为，这两种肿瘤之间存在潜在关系。

SEF最独特的免疫表型是粘蛋白4(MUC4)的表达，类似于LGFMS中的表达。可以看到EMA的局灶性弱表达，而细胞角蛋白染色通常为阴性。大多数SEF含有EWSR1-CREB3L1融合。有时可观察到EWSR1与FUS或PAX5基因的融合，在一些EWSR1-CREB3L1融合的病例中，CREB3L1可能被CREB3L2、CREB3L3或CREM替换。SEF比LGFMS更具侵袭性。

具有显著黏液样间质的圆形细胞肿瘤

突出的粘液样基质的存在在许多肿瘤类型中并不少见，其中一些具有圆形细胞形态，如本文所述。

黏液样脂肪肉瘤

黏液样脂肪肉瘤（与以前称为圆形细胞脂肪肉瘤的实体合并）的特征是由均匀的圆形/卵形非脂肪细胞和小脂肪母细胞组成。病变细胞位于突出的粘液样基质中，具有曲线状的毛细血管网络，形成“鸡丝”外观。肿瘤最常影响年轻人，发病高峰在40岁至50岁。它通常发生在四肢深部软组织，并通过血行播散远处转移，例如腹膜后或骨骼。

组织学上，肿瘤通常呈分叶状，细胞结构通常中等，但因区域而异。在少细胞区域可能存在大量粘蛋白池，从而赋予肺水肿样生长模式。小圆形细胞缺乏细胞学异型性。脂肪母细胞范围从稀有到丰富，通常很小，并且通常是单空泡的，类似于印戒细胞（图5A）。黏液样脂肪肉瘤的特征性分子遗传改变是at(12;16)(q13;p11) 易位导致FUS-DDIT3融合，也可见由t(12;22)(q13;q12) 产生的EWSR1-DDIT3基因融合。

图5.选择性常见和不常见的圆形细胞肿瘤，具有显着的黏液样间质。A，黏液样脂肪肉瘤，由均匀的圆形非脂肪细胞和小的脂肪母细胞组成，位于突出的粘液样基质中，具有“鸡丝”血管网络。B，缺乏粘液样基质的纯高级粘液样脂肪肉瘤，与其他未分化的圆形细胞肉瘤无法区分。C，骨骼外粘液样软骨肉瘤，其特征是细胞减少和血管减少，细胞呈索状、股状或簇状排列在突出的软骨粘液样基质中。D，肌上皮癌显示浆细胞样和圆形细胞形态，具有显着的粘液样间质。E，低分化滑膜肉瘤，由未分化的小圆形细胞组成，具有血管外皮细胞瘤样生长模式。F，低分化和黏液样滑膜肉瘤，在网状索或微囊中排列有小的圆形细胞。

高级别肿瘤细胞增多，黏液样基质较少，核多形性和有丝分裂活性增加，与较高的远处转移或死亡率相关。纯高级别病变缺乏粘液样基质，可能与其他未分化的圆形细胞肉瘤无法区分，需要进行分子研究以进行诊断确认（图5B）。

骨外黏液样软骨肉瘤

骨骼外黏液样软骨肉瘤的特征是小而均匀的细胞，核圆形至椭圆形，位于丰富的软骨粘液样基质中。肿瘤通常发生在中年人四肢近端和肢带的深层软组织中。骨骼外黏液样软骨肉瘤也可能累及其他解剖部位的软组织，包括头颈部、腹部和骨盆。

骨骼外粘液样软骨肉瘤的特点是呈多叶状生长模式，其中肿瘤细胞相互连接形成索、股或簇（图 5C）。该肿瘤具有明显的低细胞和低血管，缺乏发育良好的透明软骨。肿瘤细胞呈平淡、圆形、椭圆形或双极细胞核，胞浆中度嗜酸性或空泡状，部分具有明显的横纹肌样特征。在细胞增多变体的罕见例子中，细胞通常表现出上皮样细胞形态学和高的核等级。

没有针对骨骼外黏液样软骨肉瘤的特异性免疫组化标志物。肿瘤可能不同程度地表达S100、CD117，很少表达细胞角蛋白和神经内分泌标志物。具有横纹肌样特征的患者可能会出现INI1缺失。在该类肿瘤中，可见EWSR1-NR4A3融合的t(9;22)(q22;q12) 易位，而最近发现了许多其他罕见与NR4A3融合的基因，包括TAF15、TCF12、TFG、FUS或HSPA8。尽管该类肿瘤局部和远处复发率很高，但骨骼外粘液样软骨肉瘤通常与延长生存期有关。

混合性肿瘤/肌上皮肿瘤

软组织肌上皮肿瘤是一组与其唾液腺肿瘤密切相关的肿瘤，即肌上皮瘤、肌上皮癌和混合瘤（多形性腺瘤）。这些肿瘤显示出不同的生长模式并表现出广泛的组织学特征，包括上皮样、梭形、浆细胞样、空泡状（以前分类为副脊索瘤）和未分化的圆形细胞形态（图5D)。混合性肿瘤显示导管成分，基质可能是粘液样或玻璃样的。肌上皮癌的定义是细胞学异型性增加，通常伴有高有丝分裂活性和坏死，可见软骨或骨质去分化。肌上皮标志物的表达是可变的，最常表达的标志物包括细胞角蛋白、EMA、S100、SOX10、钙调蛋白、p63和胶质纤维酸性蛋白 (GFAP)。在一部分肌上皮癌中观察到 INI1 的缺失，大约一半的肌上皮肿瘤具有EWSR1重排，与多种基因融合，包括POU5F1、PBX1、ZNF444、KLF17、ATF1, 和PBX3，目前与唾液腺对应物相似的混合肿瘤中发现了PLAG1重排。

具有圆形细胞形态和黏液样基质的低分化肉瘤

圆形细胞形态以及一系列其他组织学特征在各种低分化肉瘤中并不常见。其中，低分化滑膜肉瘤就是这样一个例子。后者可能表现出不同的组织学特征，包括上皮样、梭形细胞的束状生长（让人联想到恶性外周神经鞘瘤）和类似尤文肉瘤的深染小圆形细胞（图5E）。另一方面，粘液样间质变化在滑膜肉瘤中并不少见，它们通常是局灶性的，但偶尔会成为主要特征，导致细胞减少和相对细胞增多的区域交替出现，并在网状索或微囊中排列细胞。黏液样间质可能很少变得突出，使得诊断极具挑战性（图5F）。在这种情况下，滑膜肉瘤更典型的组织学特征可能在病变周边更多的细胞区域得到更好的识别。

血液肿瘤和转移瘤

毫无疑问，血液肿瘤经常起源于骨骼。骨和浆细胞骨髓瘤的孤立性浆细胞瘤，始终是中老年人影像学上的首要鉴别诊断。尽管鉴于浆细胞的特征性细胞形态学特征，浆细胞起源的识别大多是简单的，但分化差的浆细胞瘤和具有间变性形态的浆细胞瘤诊断具有挑战性（图6A）。除非已确定血液病的诊断，否则骨中肿瘤细胞的膜CD138反应性并不是浆细胞起源的明确标志物。可能需要额外的检测，例如MUM1和/或κ或λ轻链限制的表达，以进行进一步的诊断确认。

图6.骨的选择性原发性血液肿瘤和非上皮圆形细胞肿瘤向骨的转移。A，低分化浆细胞瘤。B，骨转移性小叶乳腺癌患者的治疗相关骨髓肉瘤。C，转移性髓母细胞瘤。D，转移性黑色素瘤。E，胰腺转移性高分化神经内分泌肿瘤。F，转移性上皮样胃肠道肿瘤。

骨原发性淋巴瘤并不少见，约占恶性骨肿瘤的7%。大约5%的结外淋巴瘤起源于骨骼。最常见的部位是股骨，其次是脊柱和骨盆。骨淋巴瘤可能涉及单个解剖部位或多个骨骼。大多数骨淋巴瘤是弥漫性大B细胞淋巴瘤。结外伯基特淋巴瘤通常累及骨骼。骨的T细胞淋巴瘤很少见，但确实会发生，例如间变性大细胞淋巴瘤。治疗相关的骨髓肉瘤很少出现在骨骼中（图6B）。

最重要的是，骨是肿瘤最常见的远处转移部位之一，其中癌比肉瘤更常见。几乎所有类型的癌症都可能在骨中复发，其中一些主要是小圆形细胞形态，例如小细胞癌、乳腺小叶癌和默克尔细胞癌。值得注意的是，某些器官（即前列腺）的腺癌在治疗后可能局部或远处复发为小细胞癌。然而，当转移性病变呈现圆形细胞形态时，鉴别诊断范围很广，包括（但不限于）神经母细胞瘤、肾母细胞瘤、视网膜母细胞瘤、髓母细胞瘤、肝母细胞瘤、黑色素瘤、高分化神经内分泌瘤和胃肠道间质瘤，以及上述实体（图6，C到F）。因此，相关的临床病史对于做出正确诊断至关重要。

表. 小圆细胞肿瘤的临床病理特征

总结

软组织和骨的原发性小圆细胞肿瘤是一组具有许多组织形态学相似性和免疫表型的不同肿瘤，它们可能具有重叠的临床和放射学特征，但临床预后结果不同，如表中所示。这些病变还可能表现出与血液病和转移性疾病在很大程度上重叠的组织形态学特征，从而导致诊断挑战。尽管这些肿瘤的一部分的发病机制仍有待确定，但最近的分子和遗传进展导致对其中一些实体进行重新分类，并出现了潜在的新治疗靶点，从而改善了治疗方式和预后结果。免疫组织化学分析为表征这些病变和缩小鉴别诊断范围提供了有用的工具。然而，生物标志物的解释需要谨慎和明智的方法，通常需要进行分子遗传学研究，特别是对于那些具有不寻常的组织形态学和典型组织学特征但不寻常的临床表现（即年龄或解剖部位）或具有不常见的免疫特征的病例。因此，与临床和放射学特征的相关性、显着组织学特征的识别以及辅助研究的准确使用，对于做出正确的诊断和指导临床决策至关重要。

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