自身免疫性肝炎的组织学变异及常见临床问题

1. 自身免疫性肝炎的“耗尽”或肝硬化中的自身免疫性肝炎

自身免疫性肝炎最终可进展为肝硬化，且高达1/3的患者在就诊时已有肝硬化。硬化的肝脏一般表现为大结节状及微结节状混杂表现。尽管肝硬化时候，仍有可能看到相同程度的间隔炎、间隔周围炎、小叶炎，但一般炎症呈“耗尽”表现（burnt-out），且形态学与慢性丙肝或其他原因所致时候无法区分。

即使在进展期纤维化及肝硬化的情况下，诊断出自身免疫性肝炎还是非常重要的，尤其那些伴显著炎症的患者，因为及时治疗可以改善预后、延迟或阻止肝功能衰竭和/或肝移植。对于呈“耗尽”表现、无炎症活动的肝硬化患者，一般不再进行免疫抑制治疗；不过，伴肝硬化且有炎症活性的病例则必须治疗，因为组织学上炎症未能正常化与纤维化消退情况差、总生存预后差有关。“耗尽”情况下的自身免疫性肝炎可通过临床所见及血清学表现确诊。

2.缓解期或复发的自身免疫性肝炎

自身免疫性肝炎患者大部分对免疫抑制治疗效果好，可达到生化和/或组织学的正常化。治疗的目的是达到肝脏炎症的组织学完全缓解，或仅有轻度炎症残余。生化缓解的自身免疫性肝炎患者如果考虑终止治疗，则建议进行肝活检。缓解表现的自身免疫性肝炎活检中可表现为正常、或仅轻度非特异性汇管区慢性炎症的近乎正常。

需要注意的是，组织学正常化可能会滞后于临床改善及生化改善，因此可能会有生化检测正常、临床表现改善而患者活检标本持续炎症的情况。据报道，治疗期间生化检测正常的自身免疫性肝炎患者有55%可见界板性肝炎，且该类患者停止治疗后一般会复发。因此，活检标本中存在残余炎症则必须继续治疗。

治疗停止后出现复发的情况常见，有研究表明治疗停止3年后自身免疫性肝炎复发的几率为50-90%。复发的自身免疫性肝炎组织学表现与未经治疗的自身免疫性肝炎之间无法区别。

3.浆细胞稀少型自身免疫性肝炎

尽管相当多的自身免疫性肝炎病例中可见浆细胞，但未治疗的病例中约20-30%可能浆细胞稀少或无浆细胞。因此，如果组织学特征支持自身免疫性肝炎、且存在自身免疫性血清标记物，则无浆细胞并不能排除自身免疫性肝炎。组织学评估浆细胞较为困难的情况下，可以用浆细胞免疫组化标记（如MUM-1）来辅助评估浆细胞的有无及分布。

4.急性发作性自身免疫性肝炎

尽管自身免疫性肝炎一般被视为慢性前病变，但也可表现为急性发作（持续时间＜30天），类似其他原因所致急性肝炎，如病毒性肝炎、药物所致肝损伤。这一几率25%至75%不等。伴急性表现的自身免疫性肝炎可为慢性自身免疫性肝炎伴急性恶化、慢性自身免疫性肝炎合并病毒感染及毒性物质或药物所致肝损伤、“自发”急性发作的自身免疫性肝炎。

与慢性肝炎相反，急性发作的自身免疫性肝炎表现为更为弥漫的小叶坏死性炎症。急性表现的时候还可出现小叶中心性坏死、桥接坏死、甚至亚大块/大块坏死，同时伴淋巴浆细胞浸润及小叶结构紊乱。坏死可为斑片状，有时肝活检中仅在一处或部分见坏死，而其他区域可为程度不等的炎症而非坏死。有明确纤维化或肝硬化情况下出现上述病理表现，提示慢性自身免疫性肝炎的恶化。不过，有时也可能是自身免疫性肝炎的首发表现。

有显著坏死及塌陷的情况下，需要仔细解读Masson三色结果，因为肝脏实质的塌陷可累及进展期纤维化，尤其有再生及肝小叶结构紊乱的情况下。联合Masson三色及网状蛋白染色，可有助于肝实质塌陷和明确纤维化之间的鉴别。

图1. 急性发作性自身免疫性肝炎组织学表现：（左）小叶中心性坏死及相关的淋巴浆细胞浸润；（右）小叶结构紊乱，肝实质淋巴浆细胞浸润。

图2. （左）急性发作性自身免疫性肝炎中的全腺泡坏死，伴肝实质塌陷。（右）网状蛋白染色，示肝实质坏死后的塌陷区。

需要注意的是，急性期的自身免疫性肝炎患者可能有29-39%的患者抗核抗体阴性或弱阳性，甚至25-39%的患者血清IgG水平可能并无升高。因此，活检对于排除其他原因所致急性肝炎、确定是自身免疫性肝炎急性发作来说非常关键。

5.血清阴性自身免疫性肝炎

血清阴性自身免疫性肝炎表明并无经典的自身抗体（如抗核抗体、抗平滑肌自身抗体、抗肾微粒体1抗体），但初诊时可能存在自身免疫性肝炎的其他特征，这种情况约占所有病例的20%。不过，疾病进程中可能后期会出现经典的自身抗体。部分患者中，抗可溶性肝抗原抗体、非典型的核旁抗中性粒胞质抗体可能有助于自身免疫性肝炎的诊断。总之，表现为急性或慢性肝病的所有患者都要考虑自身免疫性肝炎的可能，包括无症状性肝功能异常、急性肝衰竭、血清阴性肝炎。

血清阴性自身免疫性肝炎的诊断，取决于血清IgG水平升高、典型的自身免疫性肝炎组织学表现、无其他原因肝脏病变。

6.抗线粒体抗体阳性自身免疫性肝炎

具有自身免疫性肝炎典型特征、但无原发性胆汁性胆管炎其他证据的患者可能会出现抗线粒体M2抗体的阳性。不过，研究表明相关患者在1-27年的随访中无一出现原发性胆汁性胆管炎的临床或组织学特征。目前还不清楚这些患者是自身免疫性肝炎的一种亚型、还是免疫抑制治疗阻碍了原发性胆汁性胆管炎、自身免疫性肝炎-原发性胆汁性胆管炎重叠综合征的发生。需要注意的是，病程中抗线粒体抗体可持续存在或消失。目前为止，这类患者还是按照经典自身免疫性肝炎进行分类和治疗。

7.脂肪性肝病中的自身免疫性肝炎

非酒精性脂肪肝是最常见的肝脏慢性疾病，且约21-48%的患者可检出自身抗体，尤其抗核抗体和/或抗平滑肌抗体。此外，研究表明非酒精性脂肪肝患者7-30%血清IgG水平升高。因此，国际自身免疫性肝炎研究小组诊断评分方案中对于非酒精性脂肪肝患者的自身免疫性肝炎常过诊断，因为这类患者会有自身抗体的非特异性升高、且肝活检提示自身免疫性肝炎。

尽管还不清楚非酒精性脂肪肝患者中自身免疫性肝炎的确切发生率，但有研究发现自身免疫性肝炎患者会有17-30%同时存在非酒精性脂肪肝。尽管脂肪肝情况下的肝脏可能会有显著的汇管区炎症、界板性肝炎，但存在自身抗体、血清IgG水平升高、汇管区富于浆细胞的炎症，都提醒病理医师考虑到同时存在自身免疫性肝炎的可能，尤其对于具有汇管区为主进展期纤维化的患者。实际工作中，一方面类固醇激素治疗有效可证实自身免疫性肝炎的诊断，但另一方面，这一治疗会导致非酒精性脂肪肝恶化，因此实际处理起来难度较大。

8.遗传学代谢性疾病中的自身免疫性肝炎

Wilson病、血色素沉着病、α-1抗胰蛋白酶缺乏症患者的肝脏组织学改变可类似自身免疫性肝炎所见。一定要注意鉴别Wilson病，尤其表现为急性发作性肝炎或慢性肝炎的较年轻患者。胞质内存在淀粉酶消化后PAS着色的透明小球或铁沉积、加之相关遗传学检测，有助于α-1抗胰蛋白酶缺乏症或血色素沉着病的诊断。需要指出的是，和其他病种相似，上述病变罕见情况下也可并发自身免疫性肝炎，后者需活检中有典型组织学特点、存在自身抗体、免疫抑制治疗有效才可做出诊断。

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往期回顾：

自身免疫性肝炎面面观（一）

自身免疫性肝炎面面观（二）