[导读] 编译整理：甘肃省人民医院病理科 陈旭
导读
乳腺间变性淋巴瘤激酶(ALK)阳性组织细胞增多症是一种罕见的疾病，病变细胞来源于巨噬细胞-树突状细胞谱系，其特征是增殖的组织细胞伴有ALK重排（主要是KIF5B-ALK基因融合）。2022年3月，日本癌症研究所Tomo Osako博士团队在病理学顶尖期刊《American Journal of Surgical Pathology》上发表题为“Distinct Clinicopathologic Features and Possible Pathogenesis of Localized ALK-positive Histiocytosis of the Breast”的文章，收集了两例乳腺ALK阳性组织细胞增多症，并分析相关文献报道，详尽总结了该病的临床病理学特点，下文将这些特点总结如下。
临床特点
①其它类型的ALK阳性组织细胞增多症好发于儿童，伴有全身性或局限性疾病；但是乳腺ALK阳性组织细胞增多症30-40岁左右的绝经前妇女，亚洲女性多见，无任何慢性或肿瘤疾病史。
②可在乳腺触及质硬致密的肿块。
组织学特点
①肉眼检查显示乳腺组织中边界清楚、未包膜、淡黄色、水平椭圆形的肿块。
②显微镜下，肿瘤主要由温和的梭形细胞组成，呈现束状至层状生长，伴有淋巴细胞浸润，周围或可见淋巴样聚集物。 少量肿瘤细胞显示上皮样组织细胞样形态，特别是在乳腺导管周围。梭形细胞和上皮样细胞之间也有中间形态，肿瘤细胞缺乏核异型性和有丝分裂象。背景乳腺组织差异不显著。
图1。2例乳腺ALK阳性组织细胞增多症的影像-病理学改变。超声图像（A、病例1、B、病例2）和大体标本照片（C、D）。HE染色图片，低倍镜下图片（E，F；*，淋巴聚集；箭头，正常乳腺导管/小叶）对应大体标本的病变部位（C、D）；高倍镜下图片（G、H；*，淋巴聚集；、梭形组织细胞；对应的放大图（E、F）的上皮样组织细胞）。
免疫组织化学染色
①组织细胞标记物（CD68、CD163）、ALK、CD13和CD45RO染色阳性。
②树突状细胞标记物(FXIIIa)、α-SMA染色灶状阳性。
③朗格汉斯细胞标记物(CD1a和langerin)、BRAF V600E、CD3、CD20、PAX5、CK和Desmin染色均为阴性。
④Ki-67标记指数为2%~5%
图2。2例乳腺ALK阳性组织细胞增多症的病理学表现。H&E染色肿瘤图像：中倍和高倍图（插图）（A、病例1、B、病例2、*、淋巴聚集；梭形组织细胞、上皮样组织细胞；箭头、正常乳腺导管/小叶）。与H&E染色图像（A、B）对应的免疫组化图像：ALK（C、D）、CD68（E、F）和CD163（G、H）。
分子遗传学改变
①FISH检测可发现ALK分裂信号和KIF5B-ALK融合信号，PCR检测可发现KIF5B的24外显子和ALK的20外显子之间的融合。
②可发现多克隆IGH和IGK基因重排。
③部分病例全基因组检测可发现DNAJC6、SEMA6C、ACTB和TMEM94中包含非同义的snv。
图3。2例乳腺ALK阳性组织细胞增多症的分子遗传学分析。A，KIF5B-ALK基因融合的FISH图像：3‘-ALK（绿色信号）和5’-ALK（红色信号）分裂，KIF5B（蓝色信号，箭头）和3‘-ALK（绿色信号，箭头）融合（灰色）。B，KIF5B-ALK基因融合的电泳图：对特异性逆转录PCR扩增的互补DNA的直接测序显示，KIF5B第24外显子与ALK第20外显子之间的融合。
图4。病例2中IGH和IGK基因重排的毛细管电泳电泳图：肿瘤样本中IGH框架区域3（箭头）和IGK Vκ/内含子-kde区域（箭头）的单克隆峰。
鉴别诊断
（1）ALK阳性的炎性肌成纤维母细胞瘤（IMT）
虽然IMT在乳腺中很罕见，但是IMT由纺锤状丰满的肿瘤细胞束与反应性炎症细胞混合组成，组织学形态与ALK阳性组织细胞增多症类似，且两种疾病的免疫组化表达谱相似，所以两种疾病的诊断容易混淆。在ALK阳性的IMT中，多数病例存在各种伴侣基因如TPM3、TPM4及CLTC与ALK基因的融合，仅有个别病例存在KIF5B-ALK基因融合（位于中枢神经系统的ALK阳性IMT）；在ALK阳性组织细胞增多症中，多数病例存在KIF5B-ALK基因融合，仅有个别病例存在TRIM33-ALK基因融合（腹腔ALK阳性组织细胞增多症）。
腹腔ALK阳性组织细胞增多症中存在TRIM33（第12外显子）-ALK（第20外显子）基因融合。图片源自于Tran T A N, Chang K T E, Kuick C H, et al. Local ALK-positive histiocytosis with unusual morphology and novel TRIM33-ALK gene fusion[J]. International journal of surgical pathology, 2021, 29(5): 543-549.
（1）组织细胞性肿瘤/病变（如朗格汉斯细胞组织细胞增多症、 Erdheim-Chester病、Rosai-Dorfman病）
组织细胞性肿瘤/病变在乳腺中也很罕见，但在诊断ALK阳性组织细胞增多症之前应排除。免疫组化中ALK表达的缺失有助于排除这些疾病。朗格汉斯细胞组织细胞增多症可以通过缺乏朗格汉斯细胞形态、朗格汉斯细胞标记物(如CD1a、langerin)和BRAF V600E的表达来排除；Erdheim-Chester病可通过骨骼受累、黄瘤性泡沫组织细胞和BRAF V600E表达来鉴别；Rosai-Dorfman病也可以通过Rosai-Dorfman曼细胞、伴随大量浆细胞和S100表达来鉴别。
（2）其他乳腺梭形细胞肿瘤/病变
其他乳腺梭形细胞肿瘤/病变，如纤维瘤病和结节性筋膜炎，也是潜在的鉴别诊断。这些肿瘤/病变可以通过缺乏ALK表达和组织细胞标记物而被排除。
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