转移性乳腺癌诊断中的免疫组化应用（二）

强子华夏病理 2022-06-28 489 评论

[导读] 编译整理：强子

伴基底/肌上皮分化的乳腺浸润性癌标记物

最近，有几项用于基底型/三阴型浸润性乳腺癌的诊断标记相关研究并应用于临床。SOX10是一种涉及神经嵴细胞分化为神经胶质细胞、黑素细胞（melanocytes）的转录因子，临床已用于恶性黑色素瘤和神经鞘肿瘤的诊断。此外，它还是极好的基底/肌上皮标记，可表达于乳腺导管、涎腺导管的正常肌上皮细胞和其他有基底细胞的腺体中，对应表达于多种伴基底/肌上皮分化的癌，如上皮-肌上皮癌、肌上皮癌、腺样囊性癌、多形性腺癌。

对于乳腺来说，ER阳性及HER2阳性的癌中SOX10一般为阴性或罕见阳性，但在三阴型乳腺癌中一般相对高表达。文献中报道，三阴型乳腺癌中SOX10的阳性率40%至80%不等。本文原作者表示，他们自己的研究中，非特殊类型三阴型浸润性乳腺癌（即浸润性导管癌）中SOX10的阳性率约为70%，这一阳性率显著高于GATA3。此外，三阴型浸润性导管癌中SOX10的表达为弥漫强阳性，而不像很多三阴型浸润性导管癌中GATA3仅为局灶/弱阳性。

三阴型乳腺癌中SOX10表达变化较大，可能是由于不同试验室所用抗体不同导致的，另一个原因则可能是不同研究中的乳腺癌亚型不同。已知约70%的三阴型乳腺癌为基底样型，可能是来自基底样祖细胞，也就是说30%的三阴型乳腺癌可能来自ER阴性、HER2阴性的管腔型祖细胞，这些三阴型乳腺癌则不表达基底型标记物SOX10。

SOX10用于诊断时的主要陷阱是转移性恶性黑色素瘤可表达该标记，因此实际工作中一定要同时加广谱CK。根据原作者所述，SOX10不是一个真正的乳腺癌标记物，而是和CK5、p63一样的基底/肌上皮标记，表达于大部分三阴型乳腺癌（基底型癌）。也正是因为这个原因，所以很多试验室在乳腺浸润性癌和其他腺癌的鉴别中并不会常规纳入SOX10。

FOXC1是FOX转录因子家族成员之一，在多种肿瘤的发生及进展中发挥作用，如乳腺癌、肝细胞癌、胃癌。最近大规模研究发现FOXC1在管腔A/B样乳腺浸润性癌中的阳性率为6.6%，在HER2阳性乳腺浸润性癌中的阳性率为25.9%，在三阴型乳腺癌中的阳性率为77.8%。FOXC1的表达与ER/PR状态负相关，但与基底样三阴型乳腺癌相关。

FOXC1在乳腺浸润性癌中的表达和FOX家族另一成员FOXA1相反，后者的表达情况类似GATA3，在ER和HER2阳性乳腺浸润性癌中高表达，而在基底样浸润性乳腺癌中不表达。

既有管腔分化、又有基底分化的乳腺浸润性癌标记物

TRPS1是一种新确定的乳腺标记，敏感性和特异性较高，尤其对于三阴型乳腺癌。其实TRPS1是锌指转录因子GATA家族中最近确认的标记物，在软骨、骨、肾脏、毛囊发生过程中发挥关键作用。TRPS1基因缺失可导致trichorhinophalangeal综合征（毛发-鼻-指/趾综合征），这是一种常染色体显性遗传疾病，具有独特的颜面部特征和骨关节的畸形。

最初的研究认为，TRPS1是乳腺癌抑制基因，且是管腔祖细胞的调节因子（位于GATA3上游），并强调“TRPS1阳性基底样肿瘤可能实际上是导管来源、而不是基底细胞来源”。最近的研究也已发现，TRPS1的功能是正常乳腺上皮生长和分化的关键调节因子，可能与乳腺癌的发生有关。此外，已发现TRPS1高表达于乳腺癌细胞，可能是乳腺癌细胞存活所需的谱系特异性转录因子。

本文原作者对TCGA数据库中数据进行了分析，发现TRPS1（在mRNA水平）高表达于所有乳腺癌类型（管腔型、HER2阳性型、基底型），但其他30种实体瘤中无表达。一项479例乳腺癌的组织微阵列研究中，TRPS1和GATA3的表达在ER阳性癌（98% vs. 95%）和HER2阳性癌（87% vs. 88%）中的结果近似；但在三阴型乳腺癌中的结果却截然不同：TRPS1仍为高表达，比GATA3在化生性三阴型乳腺癌（86% vs. 21%）和非化生性三阴型乳腺癌（86% vs. 51%）的阳性率高了许多。

TRPS1阳性三阴性乳腺癌中大部分为细胞核的弥漫、强阳性着色，因此容易判读。此外，本文原作者研究表明，TRPS1也是浸润性乳腺癌的高度特异性标记，在其他类型肿瘤中无表达或极少表达，如尿路上皮癌、肺腺癌、胰腺腺癌、结肠及胃的腺癌、肝细胞癌、胆管癌、肾细胞癌、恶性黑色素瘤、子宫内膜癌。因此，该指标已迅速纳入了本文原作者所在单位及其他几个单位的临床诊断。根据1年临床应用的经验，三百多例非化生性及化生性三阴性乳腺癌中TRPS1阳性率＞95%。这些结果表明，TRPS1是既有管腔分化、又有基底分化的乳腺浸润性癌标记物。

图2. 既有管腔分化、又有基底分化的乳腺浸润性癌中TRPS1、GATA3、SOX10的表达：本例为管腔分化和基底分化混杂的高级别浸润性乳腺癌，ER阳性瘤细胞也表达GATA3，但不表达SOX10；ER阴性瘤细胞也表达SOX10，但不表达GATA3。不过，ER阳性及ER阴性瘤细胞均弥漫阳性表达TRPS1。

转移性乳腺癌诊断中的免疫组化应用（二）

PELP1是核激素受体的一种新型辅助调节因子，与乳腺癌的发生及转移有关；已有几项研究发现PELP在包括三阴性乳腺癌在内的浸润性乳腺癌中高表达。最近一项大规模研究表明，PELP1表达于70%的乳腺癌；根据亚型不同，阳性率自61%至78%不等。尽管该标记在管腔型浸润性乳腺癌中的表达低于GATA3，但在三阴性乳腺癌中的阳性率（>70%）明显高于GATA3。不过，该指标可表达于部分卵巢癌和肺癌（40%~50%）及其他腺癌，可能会限制其用于这类肿瘤和浸润性乳腺癌的鉴别。

Wnt家族的19种蛋白之一Wnt9b在肾脏发育和鼻腔/上颌发育中发挥关键作用。有报道称该指标可表达于乳腺癌细胞，且最近有研究发现Wnt9b在ER/PR阴性及HER2阳性乳腺癌中的敏感性和GATA3相似（>95%）。此外，三阴性乳腺癌中Wnt9b的阳性率为83%；不过该研究中仅纳入了18例三阴性乳腺癌，尚需大规模研究证实。