癌组织具有异质性，没有什么奇怪的，比如肿瘤的多灶性或多中心性生长。对于乳腺癌来说，肿瘤的多灶性不仅仅体现在浸润性癌：有研究表明，导管原位癌也具有等同于浸润性癌的遗传学改变，因此乳腺浸润性癌中常同时存在的导管原位癌成分也应属于多灶性的范畴。高丽大学九老医院（Korea University Guro Hospital）病理专家Chungyeul Kim等人比较了17个多灶性乳腺癌病例中浸润性乳腺癌和导管原位癌的免疫组化表型及组织学分级等指标，文章发表于《Hum Pathol》杂志。为帮助大家更好的了解相关问题，并注意在临床实践中积累相关资料，我们将该文要点编译介绍如下。

简介

多灶性/多中心性乳腺癌的定义，是乳腺的同一象限/多个象限中有两处及以上的乳腺癌病灶。这类情况在所有乳腺癌中所占比例10%~70%不等。多灶性/多中心性乳腺癌发生过程中涉及肿瘤异质性的问题，即多个病灶之间基因型和表型有差异。克隆性分析可以将多灶性/多中心性乳腺癌分为独立原发、腺内播散两种情况。

浸润性乳腺癌中常伴导管原位癌，据报道约占所有病例的30%~60%不等。实际上，导管原位癌成分≥25%时则称为伴广泛原位成分。其实现在已明确，存在广泛原位成分的情况下，肿瘤切除后的局部复发几率较高。有研究表明，导管原位癌也具有和浸润性乳腺癌相同的遗传学改变。

研究内容及方法

选择原作者所在单位2018年手术切除的多灶性乳腺癌标本，仅纳入非特殊类型浸润性癌病例，共计17例。复阅所有HE切片，总计47个浸润性病灶（其中2个为淋巴管癌栓）、66个导管原位癌病灶（其中1个微Paget病）。

对每一个病灶选择一个至少1000个细胞构成的感兴趣区域（regions of interest，ROI ）：具体为浸润性病灶中主要为增生热点的区域、导管原位癌中具有增生热点的导管。对每一个ROI进行Ki-67增殖指数分析。对浸润性癌，根据Bloom和Richardson分级方案修订版，评估腺管形成（1-3分）、核分级（1-3分）、核分裂分级（1-3分）的基础上得出总分（3-9分）；对导管原位癌，参照CAP指南，评估核分级（1-3分）、坏死程度（0-2分）的基础上得出总分（2-5分）。

对激素受体阳性肿瘤，Ki-67按照20%的阈值区分管腔A型和管腔B型。ER和PR采取Allred评分，即阳性比例（0-5分）和阳性强度（0-3分）的和值；得分为2分、3分的病例，采取数字图像分析证实。对HER2免疫组化不确定的病例，采用的是原位杂交进一步分析。

研究结果

对浸润性癌（n=47）和导管原位癌（n=66）病变的免疫组化结果进行统计学分析比较，结果发现：二者的PR、HER2之间未见统计学差异；ER的Allred评分平均数在导管原位癌为4,31，在浸润性癌为2.87，二者比较具有统计学差异（p=0.016）；Ki-67增殖指数平均值在浸润性癌为42.56，在导管原位癌为31.79，二者比较具有统计学差异（p=0.016）。

三阴表型的癌中，浸润性病变和导管原位癌的Ki-67增殖指数平均数都是最高的；其次是HER2阳性癌、管腔B型、管腔A型。根据HER2状态，将管腔B型癌进一步分类，其中HER2阴性组的Ki-67增殖指数高于HER2阳性组。管腔B型、HER2阳性组的Ki-67增殖指数是最低的一组，这一点与此前研究相符合。对于同一患者的多个浸润性病变来说，组织学级别较高的区域其增殖指数也较高。

图1. 同一例患者两处不同浸润性病灶的代表性HE图像（a、e）及其免疫组化结果，左侧病变为管腔B型（HER2+），ER得分为4+1=5分（b），HER2得分为3分（c）；右侧病变是HER2过表达表型，其ER得分为0+0=0分（f），HER2得分为3分（g）。同时，右侧病变的Ki-67增殖指数（g，73.89%）显著高于管腔B型的左侧病变（d，30.97%）。

将管腔B型肿瘤（包括HER2阴性和HER2阳性）进一步分为激素受体低水平组（ER得分≤4且PR得分≤4）、激素受体高水平组（ER得分或PR得分≥5）：低水平组的Ki-67平均值显著高于高水平组（p<0.001）；即使同一患者，激素受体水平高时，Ki-67也倾向于低水平。当然也有例外，有一例的激素受体水平高的病灶Ki-67增殖指数也较高。对此的一个解释是浸润性病灶相比整个肿瘤来说极小，因此没有代表性。

图2. 管腔B表型肿瘤进一步分组，激素受体低水平组和激素受体高水平组Ki-67增殖指数平均值比较，前者显著高于后者。

根据同时存在的病变分子分型（管腔A型、三阴型、HER2过表达型、无其他分型）将管腔B型病变进一步分组，结果表明：同时存在三阴型病变的管腔B型病变Ki-67平均值极高，而同时存在管腔A型病变的管腔B型病变Ki-67平均值极低；其余两种（即伴HER2过表达型病变、未伴其他分型病变）情况的管腔B型病变Ki-67平均值居中。这一结果与整个肿瘤每一种相应分子分型的增殖指数趋势极为相似。

小结

本文通过免疫组化证实多灶性乳腺病变（浸润性癌及导管原位癌）在激素受体状态、HER2状态、增殖指数、组织学级别方面存在异质性；多灶性病变进展中，可能出现不同分子表型的病变。异质性表型中最常见为管腔B型。

与此前对多灶性乳腺癌免疫组化研究一致，本研究发现多灶性浸润性病灶及导管原位癌病灶中存在显著异质性。同时本研究发现，对于具体患者来说，导管原位癌病灶或浸润性病灶的组织学分级具有极高的相关性：几乎所有的病例都是高级别浸润性病灶伴有高级别导管原位癌，而低级别浸润性病灶伴有低级别导管原位癌。这一结果也支持这样的理论：导管内癌和浸润性癌是同等程度的平行演化（parallel evolution），而不是线性进展（linear progression）。

全文完

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参考文献

Jeon T, Kim H, Kim A, Kim C. A systematic study on phenotypical characteristics of invasive breast carcinoma and surrounding ductal carcinoma in situ in multifocal breast cancers. Hum Pathol. 2022;S0046-8177(22)00119-8.

doi:10.1016/j.humpath.2022.05.005