膀胱神经内分泌癌伴肝脏转移1例病例汇报

1 病例汇报 

患者为老年男性，83岁，因“肝区疼痛、小便带血7天”入院。7天前患者无明显诱因出现肝区疼痛，呈隐痛不适，休息后缓解，查彩超示肝占位病变伴膀胱肿瘤。分别行肝脏穿刺和膀胱镜活检，送检标本至病理科。

病理诊断：（肝穿刺）癌，结合病史考虑转移性膀胱癌。免疫组化: CK20 (灶+)；CK7(弱+)；CK-P(+)；GATA3(-)；Hepatocyte(-)；P53(突变型)；Ki-67(约80％)。（膀胱）神经内分泌癌。免疫组化：CD44v6(-)；CK20(-)；CK7 (-)；GATA3(-)；Her-2(0)；Ki-67(热点区约70%+)；P53(突变型)；P63(-)；PD-L1(+2%)；CD56(+)；CgA(-)；CK-P(部分+)；NSE(+)；Syn(+)；TTF1(灶+)。

影像学提示肝脏和膀胱占位

肝穿刺见片状肿瘤细胞，CK弥漫阳性，CK7和CK20点灶阳性，GATA3阴性；

肿瘤细胞呈巢团状或片状分布，纤维组织将癌细胞分隔；肿瘤形态较一致，胞浆缺乏，胞核拥挤镶嵌状排列，可见点状坏死，核分裂象多见；

肿瘤细胞CK呈弱阳性；CK7点灶阳性；CK20呈阴性；CD56呈弥漫阳性；NSE弥漫阳性；Syn弥漫强阳性；CgA呈阴性；P63呈阴性；TTF1呈灶阳性；

2讨论

2.1 临床特征 

神经内分泌癌（neuroendocrine  carcioma，NEC）来源于神经内分泌细胞且具有高度侵袭性的恶性肿瘤，早期即可转移，好发于消化道及肺等，发生于膀胱罕见，发病率占原发性膀胱癌0.35%-1%。1981年Cramer等首次报道膀胱小细胞癌（small cell carcinoma of urinary bladder，SmCCB），由于高度恶性生物学行为，大多数患者就诊时已处于中晚期。发病年龄36-85岁，平均发病年龄约66岁，男性发病率比女性高3-5倍。文献统计分析示50%-70%患者有吸烟史，其他高危因素包括环境、遗传及膀胱结石、膀胱成形术及慢性膀胱炎等。白种人多见，占90%以上，黄种人极为罕见。此外约50%合并有其他膀胱肿瘤，以尿路上皮癌(70%-75%)、腺癌(8%-10%)和鳞癌(10%)等最为常见。

临床表现与其他类型尿路上皮癌相似，常表现为肉眼血尿和刺激性排尿症状，其他包括排尿困难、尿频、尿急、盆腔疼痛，偶伴副肿瘤综合征。其恶性程度高，预后较差，易浸润及复发转移。文献报道约60%患者在初诊时已出现区域淋巴结、肺、肝及骨组织，其中位生存时间小于1年。

影像学检查首先需常规术前胸部平片排除肺部原发灶，有学者总结绝大多数CT表现为肿瘤体积较大，膀胱浸润明显，增强显影(动脉期) 较为明显；膀胱镜检查发现多数位于侧壁，肿块基地宽且无蒂呈浸润性生长，取活检时应多点并在基底部取材，增加术前活检阳性率。尿细胞学检查新鲜尿液中易发现脱落肿瘤细胞，可作为血尿初筛，由于具有高度恶性生物学行为，其复发可能性大，故需要求患者长期监测尿细胞学检查。关于尿液标本采集方法说法不一，目前建议采取清晨清洁中段尿或清晨第二次新鲜尿液，其阳性率稍高。 

2.2 发病机制 

组织起源目前尚不清楚，研究表明可能与染色体畸变有关，如某些缺乏肿瘤抑制基因位点和杂合性丢失、肿瘤抑制因子甲基化、染色体区域含有致癌基因异常扩增或过表达等，同时可能也与正常基因失活有关。有学者认为起源于正常或化生尿路上皮，或推测起源于正常膀胱内Kulchitsky型神经内分泌细胞恶性转化。目前最主流学说认为肿瘤起源于膀胱壁内具有多向分化潜能的干细胞，这也可解释其表达上皮和神经内分泌标记，并肿瘤内部具有异质性，常伴随其他恶性肿瘤成分。关于细胞遗传学变化和杂合性缺失（LOH）研究较少，研究发现该肿瘤存在9p21（p16）、3p25-26（VHL）、9q32-33（DBC1）和17p13（TP53）杂合性频繁缺失。另对RASSSF1、MLH1、DAPK1、TERT 和MGMT抑癌基因甲基化状态进行定量研究发现，启动子区域甲基化的发生率很高，这些肿瘤抑制基因随后减少和/或功能障碍可能导致癌变或侵袭行为。

2.3 病理特点 

与其他异型膀胱癌鉴别难度较大，但肉眼、电镜、光镜临床病理表现仍有其特点：肉眼大部分为实性、褐色或灰白色，且大部分伴有出血及坏死，质地较软。膀胱镜见菜花样、息肉状、分叶状或溃疡型肿物，好发于膀胱侧壁，其次为顶部和后壁，罕见于憩室，多单发。膀胱神经内分泌肿瘤分为小细胞癌、大细胞癌、类癌和副节瘤，前三者为恶性肿瘤，其中小细胞癌和大细胞癌为高级别神经内分泌肿瘤，分化较差，恶性程度高。以小细胞癌较多见，大细胞癌罕见报道，组织学表现与肺神经内分泌肿瘤相似。光镜下大部分相邻肿瘤细胞缺乏癌巢或腺状结构是特征性表现。有3种组织学类型：燕麦细胞型；②中间细胞类型；③混合细胞型。典型光镜下表现为癌细胞呈巢团状、栅栏状、小梁状、片状分布，生长呈现出广泛弥漫性，纤维平滑肌组织有时会在将癌细胞分隔开，常有融合性坏死。形态较一致，胞浆缺乏，形似淋巴细胞样或燕麦细胞样裸核，易挤压变形，胞核形态较为丰富，拥挤镶嵌状排列，可呈多种形态，但大多呈梭形、圆形及椭圆形；核内存在染色较为丰富染色质，多呈细颗粒状；可见地图状坏死或点状坏死，核分裂象多见。大细胞神经内分泌癌由较大肿瘤细胞巢构成，细胞巢周边可呈栅栏状排列，胞质丰富，嗜双色性，胞核大，核仁显著，染色质粗糙，可见地图状坏死，易见核分裂象。

免疫组化染色肿瘤细胞特异性表达神经特异性烯醇化酶（NSE）、嗜铬素（CgA）、突触素（Syn）和CD56等神经内分泌标记物，约半数病例CK7表达，不表达CK20和GATA3等，部分病例P53过表达，Ki-67表达率15%-80%不等。电镜下典型表现为细胞排列紧密，胞质稀疏，表面有细微突起，胞质内含有少部分细胞器。胞质内有少数膜包绕电子致密物质(神经内分泌颗粒)是其特征性超微结构，直径约80-300nm，在质膜下或胞质突内。

2.4  鉴别诊断  

①恶性淋巴瘤：肿瘤细胞弥漫分布，形态较一致，胞浆少，胞核一般圆形或卵圆形，染色质可细腻或粗糙，发生于膀胱者罕见，易与膀胱小细胞癌混淆，免疫组化可将两者相区别，淋巴瘤表达LCA、B细胞或T细胞标记物，而不表达上皮性标记及神经内分泌标记物。

②淋巴上皮样癌：少见，形态与鼻咽部淋巴上皮样癌类似，由巢片状或条索状未分化细胞组成，胞质界不清，细胞呈合体样，胞核大，核仁显著，背景见淋巴样间质，有较多淋巴细胞、浆细胞及组织细胞，免疫组化细胞角蛋白CK、CK7阳性，不表达神经内分泌标记物。

③浸润性低分化（高级别）尿路上皮癌：低分化尿路上皮癌细胞呈巢状、片状分布，胞浆较丰富，胞核大，核分裂多见，可显示多种形态模式，例如腺样、鳞状分化或小细胞样，免疫组化表达上皮性标记物，而不表达神经内分泌标记物。

④恶性黑色素瘤：肿瘤细胞形态多样，可有或无色素，肿瘤细胞一般呈多角形或梭形，胞核大，核仁明显，核分裂象易见，免疫组化表达MelanA、HMB45、MiTF、S-100等，而不表达CK及神经内分泌标记物。

⑤副节瘤：肿瘤起源于膀胱壁副神经节细胞，各年龄段均有可发生，女性稍多见，可有临床三联症，即持续性或突发性高血压、间歇性肉眼血尿以及排尿性发作，镜下肿瘤细胞巢团状分布，间质血管较丰富，细胞圆形、卵圆形，胞浆较丰富，胞质透亮、嗜酸或嗜碱性，核圆形或卵圆形，可见散在分布大细胞核或奇异核，核分裂象罕见，免疫组化表达神经内分泌标记，但上皮性标记物阴性，同时瘤细胞巢周围支持细胞S-100阳性。

⑥转移性神经内分泌癌：有其他部位神经内分泌癌病史，若无相关病史且膀胱肿瘤内见尿路上皮癌成分，则为膀胱原发。

2.5 临床治疗及预后 

根据瘤体大小、部位、浸润深度，淋巴结转移情况等选择手术方式，包括经尿道膀胱肿瘤电切术、膀胱部分切除术或全切除术及盆腔淋巴结清扫，多数主张治疗方式是根治性膀胱切除术联合化疗，建议还应根据临床分期，特别是T3-T4期术后予以“顺铂”为基础化疗方案，对于拒绝化疗或化疗敏感度较低者，可适当行放射治疗。目前美国NCCN 指南指出膀胱小细胞癌患者最好采用新辅助化疗，然后行放疗或膀胱切除术。免疫治疗和基因靶向治疗成为近年研究热点。程序性细胞死亡因子1(programmed cell death 1，PD-1) /程序性细胞死亡因子配1(programmed cell death ligand1，PD-L1)近年研究较多，其抑制剂已证实对多种肿瘤有抑制作用。

3 小结 

膀胱小细胞癌罕见，病理类型独特，恶性程度高，临床进展较快且易转移，影像学检查有助于诊断及分期，膀胱镜组织活检为术前必行检查,其诊断依靠病理学检查和免疫组织化学检查，结合化疗及放疗综合治疗方案疗效肯定，越来越多证据表明根治性膀胱切除术+辅助化疗为首选，新辅助化疗、免疫治疗、靶向治疗可能延长患者总生存期，早诊断和治疗是改善患者长期生存关键。

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