【摘  要】

在《Overview of the 2022 WHO Classification of Neuroendocrine Neoplasms》这篇综述中，作者详细介绍了2022年世界卫生组织内分泌和神经内分泌肿瘤分类中应用于神经内分泌肿瘤（NEN）的变化和相关特征。文中采用一问一答方式讨论了如何巩固区分副神经节瘤和上皮性肿瘤的命名法，上皮性肿瘤分为高分化神经内分泌肿瘤（NET）和低分化神经内分泌癌（NEC）。本文概述了基于差异的这些区别的标准。NET通常（但并非总是）根据增殖情况分为G1、G2和G3，而NEC的定义是高级别的；强调了Ki-67作为分类和分级工具的重要性。解释了正确分类的临床相关性，并检查了激素功能的重要性，包括正常和异位激素的产生（eutopic and ectopic hormone production）。病理医生可用于准确分类的工具包括神经内分泌谱系和分化的常规生物标记物、锌指转录因子胰岛素瘤相关1（insulinoma-associated 1，IA1或INSM1）、突触素、嗜铬粒蛋白和生长抑素受体（SSTR），但也包括可识别未知原发部位转移性病变起源的转录因子，以及激素、酶，以及在功能和结构相关性中起作用的角蛋白。 对高度增殖、分化良好的NET的识别导致需要能够区分这些G3 NET和NEC的生物标记物，包括确定SSTR表达的染色，以及能够指示作为区分基础的独特分子致病性改变的标记物，例如，胰腺NEC中RB和异常p53的整体缺失与胰腺NET中ATRX、DAXX和menin的缺失相比。讨论了其他鉴别诊断，并推荐了有助于正确分类的生物标记物，包括上皮性和非上皮性NEN之间的区别，这允许对脊柱、十二指肠和中耳的上皮性NET进行重新分类；前两种可能是含有神经元和胶质成分的复合肿瘤，由于这一特征是十二指肠病变的组成部分，因此现在被归类为复合神经节细胞瘤/神经瘤和神经内分泌肿瘤（CoGNET）。详细介绍了鉴别诊断的许多其他方面，并推荐了生物标记物，用于区分NEN和模拟其形态的非神经内分泌病变。本文对主要内容翻译如下：

【前  言】

一个多世纪以来，神经内分泌肿瘤（NEN）独特的形态学和临床特征引起了病理学家、外科医生和内科医生的注意。神经内分泌肿瘤激素分泌失调综合征（syndromes of uncontrolled hormone secretion）的识别极大地促进了我们对几种血液传播物质生理学的理解，如肽类激素和生物胺。NEN与分泌特定和激素高分泌失调的特定综合征有关，包括库欣综合征、弗纳-莫里森综合征（Verner-Morrison）、卓艾综合征（Zollinger-Ellison）和其他同名综合征（eponymic syndromes）。1907年，Oberndorfer发现了一种肠道“癌样”病变，他称之为“类癌”，很快就与先前描述的“原发性回肠癌”的潮红和腹泻症状有关。从神经内分泌角度来看，不同部位的NEN被证明是相似的，但根据分泌的激素和起源部位不同，NEN也不同，这表明人体几乎每个器官和器官都有可能宿主这种肿瘤性疾病。

从历史上看，用于此类病变的术语因不同器官而异；术语包括垂体和甲状旁腺的“腺瘤”或“癌”； 肾上腺嗜铬细胞瘤和恶性嗜铬细胞瘤； 肾上腺外副神经节瘤和恶性副神经节瘤。不同的定义确认了神经内分泌瘤形成的两大分支，即起源于内分泌和非内分泌器官的上皮性和起源于神经元结构的神经性（the epithelial type that originates in endocrine and nonendocrine organs, and the neural type that originates in neuronal structures）。

对于上皮性神经内分泌肿瘤，“类癌”和小/大细胞癌被广泛用于描述呼吸系统和消化系统以及包括胸腺、胆囊、胆管、肾脏、泌尿道和性腺在内的多个其他器官中的惰性和侵袭性NEN。类癌的不可预测的、通常是恶性的行为、不同部位依赖性神经内分泌细胞类型组成，以及非典型性增加和增殖，有时伴有与更具攻击性的行为相关的肿瘤坏死，导致消化器官和呼吸器官中特异性分级系统的发展。然而，最终，“类癌”一词被认为不适合在多个部位准确描述NEN，这既是因为它与特定的临床综合征有关，也是因为“癌样”病变的概念提供了一种不准确的安全感，即这些病变是良性病变。

为了使命名标准化并解决复杂性，世界卫生组织（WHO）提出了一个基于分化和增殖分级的神经内分泌肿瘤的通用定义系统（表1）。已证实神经内分泌分化的肿瘤NEN被定义为表达正常神经内分泌细胞/神经元分泌的两种调节途径的生物标记物，特别是与大致密核心囊泡（large dense core vesicles，LDCV）和小突触样囊泡（small synaptic-like vesicles，SSV）相关的生物标记物； 最近，它们也被确认表达锌指转录因子胰岛素瘤相关1（insulinoma-associated 1，IA1或INSM1）。神经元性NEN表现为副神经节瘤。上皮性高分化肿瘤由忠实保留（faithfully retain）正常神经内分泌细胞形态和分子特征的肿瘤细胞组成，被定义为神经内分泌肿瘤（NET），这是一个非承诺性定义（non-committal definition），暗示可能发生转移；基于增殖的分级系统（G1、G2和G3）被用于预后分层，并在呼吸和消化系统中被证明是有效和可靠的。上皮性低分化肿瘤是由细胞异型性明显、分子遗传图谱严重异常但广泛保留神经内分泌标志物的细胞组成，被定义为神经内分泌癌（NEC）。NEC默认为高级别，分为小细胞或大细胞类型（SCNEC、LCNEC）。这些分类原则已在世界卫生组织内分泌肿瘤分类第5版中实施，该分类现已更名为内分泌和神经内分泌肿瘤分类。在这篇综述中，作者详细介绍了世界卫生组织新分类中应用的变化和相关特征，并采用一问一答方式来解决病理医生在日常诊断工作中可能面临的具体问题。作者的目标是提供简单明了的回复，以满足病理医生日常的需求。

【问题1：2022年WHO神经内分泌肿瘤分类是否有命名变化或新的诊断名称？】

2022年世界卫生组织内分泌肿瘤分类首次将非内分泌器官的NEN包括在内；这反映在书名中，关于这些病变有一个完整的章节。该分类模仿了第四版中内分泌胰腺中已经包含的分类，但对其进行了显著扩展。在胰腺中，只有很少的变化。一是用于小于0.5厘米的小病变的术语的变化；这些肿瘤以前被称为“微腺瘤”（microadenoma），但目前的分类推荐为“神经内分泌微肿瘤”（neuroendocrine microtumor），因为罕见的病例会导致淋巴结转移。另一个变化是关于胰腺癌细胞分泌异位激素的讨论；以前的研究重点是促肾上腺皮质激素的产生和库欣综合征，但新版本的研究范围扩大到将异位CRH作为库欣综合征的病因。其中包括对胰腺异位产生胃泌素的讨论。高钙血症可由异位甲状旁腺激素（PTH）或过量甲状旁腺激素释放蛋白（PTHrP）引起，肢端肥大症可由异位GHRH或异常罕见的异位GH产生引起。异位产生降钙素或5-羟色胺可导致腹泻，异位产生加压素可导致低钠血症。有报道称，胆囊收缩素过量导致持续性脂肪过多、体重减轻和胆结石的罕见病例。由于促红细胞生成素分泌导致的成红细胞增多症，以及由于卵泡刺激素（FSH）过量导致的卵巢过度刺激和由于促黄体生成素（LH）过量导致的男性化。NEN在其他部位表达的激素分泌为整个身体的神经内分泌肿瘤的相互关系提供了明确的例子。关于非内分泌器官中NEN的新章节包括对发生在胃肠道、肺、上呼吸道、泌尿生殖系统、乳腺和皮肤中的高分化神经内分泌肿瘤（NET）的广泛讨论见表2。虽然这些并不总是临床相关激素过量的来源，但它们可能与遗传综合征有关，因此可能是多灶性疾病，无论是在特定器官/系统内还是在其他部位。在所有部位，如胰腺，低分化NEC的特征导致了小细胞和大细胞类型的分类，以及独特的Merkel细胞癌。在全身不同部位发生混合性神经内分泌-非神经内分泌肿瘤（MiNEN）会导致这些罕见病变的复杂模式，这些病变可能是与各种其他癌症（如腺癌或鳞癌）相关的NET或NEC。

两个最初被认为是副神经节瘤的不寻常肿瘤被重新分类为“类副神经节瘤”NEN（“paraganglioma-like”NEN）。主要发生在十二指肠的肿瘤，以前被称为“节细胞性副神经节瘤”，现在被认为是复合性节细胞瘤或伴上皮性十二指肠NET的节细胞神经瘤（The tumor that occurs mainly in the duodenum and was formerly known as “gangliocytic paraganglioma”is now recognized to be a composite gangliocytoma or ganglioneuroma with an epithelial duodenal NET）；该病变已更名为“复合神经节细胞瘤/神经瘤和神经内分泌肿瘤”（composite gangliocytoma/neuroma and neuroendocrine tumor），缩写为“CoGNET”。以前被称为“马尾副神经节瘤”的肿瘤现在被认为是一个上皮性NET，并被重新归类为“马尾神经内分泌肿瘤”。在大约25%的病例中，这种病变也可能是一种含有成熟神经节细胞和/或雪旺细胞成分的复合肿瘤，因此该亚组可分为“神经节细胞性”（gangliocytic）或“神经节神经瘤性”（ganglioneuromatous）肿瘤。 这些变化的重要性怎么强调都不为过； 与副神经节瘤不同，这些病变表达角蛋白，不表达GATA3，与多灶遗传性副神经节瘤的许多常见综合征无关。

未完待续……