春季尝鲜-第五版WHO关于甲状腺肿瘤的那些事（一）

2. 多种低危型甲状腺滤泡性肿瘤之间的区别是什么？

2022年版WHO内分泌肿瘤分类将甲状腺滤泡细胞来源的肿瘤分为三组：良性、低危型、恶性。低危型肿瘤为交界性，形态学和临床表现介于良性和恶性肿瘤之间。

低危型肿瘤有可能出现转移，但其转移几率极低。组织学上，可分为三组：伴乳头状核特征的非浸润性滤泡性甲状腺肿瘤（non-invasive follicular thyroid neoplasm with papillary-like nuclear features，NIFTP）、恶性潜能未定的甲状腺肿瘤、透明梁状肿瘤。将该组病变命名为“肿瘤”是为了降低对这类低危型肿瘤过治疗的风险。其实其名称在2017年版的WHO著作中也是如此，只不过透明梁状肿瘤是在和NIFTP、恶性潜能未定肿瘤不同的章节描述的，但新版中均归为滤泡细胞来源的低危型肿瘤。

NIFTP的诊断，需要在手术切除标本中、严格按照诊断标准进行评估，且需要对整个肿瘤包膜/周边组织进行评估以排除浸润性生长。NIFTP名称的提出是在2016年，2017年版WHO分类中就将其作为新分类纳入了。此后，其标准中可以有不到1%的真乳头这一点引起了争议，因为某些研究发现不足1%真乳头的NIFTP中有些可有BRAF V600E突变及淋巴结转移。为了避免将这类恶性肿瘤误判为NIFTP，NIFTP共识小组2018年改变了诊断标准：将可以有1%以下真乳头改为了无明确乳头。不过，后续又有研究发现按照最初真乳头不足1%的标准，NIFTP患者中也未见不良事件。还有针对非浸润性包裹性乳头状癌的研究中，即使将乳头所占比例的标准扩展到10%，也未见淋巴结转移。因此，在无BRAF V600E突变的情况下，允许有1%以下真乳头存在这一点在2022年版分类中并未改变。不过，一定要注意鉴别真乳头和假乳头状结构。真乳头具有纤维血管轴心、表面被覆有明确乳头状癌核特征的肿瘤细胞；假乳头状结构则为流产型（原始）乳头状、无纤维血管轴心，或呈被称为Sanderson小结的增生性结构。

图1. NIFTP代表性组织学特征。NIFTP境界清楚，有薄的纤维性包膜，无浸润（A）。肿瘤为小至正常的滤泡构成，且具有甲状腺乳头状癌的细胞核特征，如细胞核增大、核膜不规则、染色质透明（B）。

NIFTP共识小组最初的研究中，并不包括肿瘤≤1cm、且满足NIFTP组织学标准的嗜酸细胞性肿瘤。因此，这种情况下的肿瘤诊断为甲状腺乳头状癌的亚型、而不是NIFTP。不过，2022年版WHO分类中将其归为NIFTP的亚型，因为它们的生物学行为类似NITFP，即淋巴结转移和肿瘤复发的风险几乎可以忽略不计。嗜酸细胞性NIFTP中，嗜酸性细胞至少75%。尽管“微小”（subcentimeter）NIFTP可用于任何不足1cm的肿瘤，但≤2mm的情况下很难确定肿瘤并无浸润性、且真乳头结构＜1%；不过，好在≤2mm的肿瘤即使有浸润性，也无需进行激进治疗。

2022年版WHO分类中，对恶性潜能未定肿瘤的定义是指“高分化甲状腺肿瘤，伴滤泡结构，包裹性、或非包裹但境界清楚，经充分取材及仔细检查后浸润性可疑”。此前版本也是这一定义。根据细胞核的改变，将恶性潜能未定甲状腺肿瘤分为两类：恶性潜能未定的滤泡性肿瘤（follicular tumor of uncertain malignant potential，FT-UMP）、恶性潜能未定的高分化肿瘤（well-differentiated tumor of uncertain malignant potential，WDT-UMP），前者并无乳头状癌样的核特征（评分0-1），后者或多或少有点乳头状癌的核特征（评分2-3）。不建议再用“非典型腺瘤”。恶性潜能未定肿瘤有些可以有嗜酸性特征，有些可呈透明细胞表现或肾小球样（glomeruloid）特征、间质黏液样改变等。恶性潜能未定肿瘤与滤泡性腺瘤、NIFTP的区别在于存在可疑的包膜或血管侵犯。

包裹性或境界清楚的滤泡性甲状腺肿瘤中，RAS样分子改变几率较高，但并无BRAF V600E突变。NIFTP的分子特征不同于多结节性甲状腺肿、非滤泡亚型甲状腺乳头状癌、高级别滤泡细胞来源的癌，但NIFTP和恶性潜能未定肿瘤、滤泡性腺瘤/癌、浸润性包裹性滤泡亚型乳头状癌的分子特征相似。这些特征的重叠，使得通过术前细胞学标本分子检测鉴别NIFTP与其他滤泡性肿瘤较为困难。

表2. NIFTP、恶性潜能未定肿瘤与其他包裹性滤泡细胞肿瘤的病理及分子特征比较

表2备注：甲状腺乳头状癌核评分方案由三部分组成：（1）细胞核大小和形状（增大、拉长、重叠、拥挤）；（2）核膜不规则（核膜轮廓不规则，有核沟，或假包涵体）；（3）染色质特征（透明，边集，或毛玻璃样核）。每一项一分，得分由三项得分之和确定。良性或低危型甲状腺肿瘤中如果检出BRAF V600E突变及高危型突变（如TP53、PIK3CA、TERT启动子突变），则应对整个肿瘤进行仔细检查，排除恶性可能。

对甲状腺乳头状癌病例回顾性研究表明，亚洲人群的NIFTP发生率低于西方人群（0.5-5% VS. 15-20%）。恶性潜能未定肿瘤的发生率取决于日常诊断工作中是否应用了这一名称：日常就用这一诊断的单位中，所有甲状腺切除标本中恶性潜能未定肿瘤的检出率0.5-3%。透明梁状肿瘤的检出率据估计占所有甲状腺肿瘤的比例不足1%。

对于NIFTP和透明梁状肿瘤的治疗来说，选择甲状腺单侧叶切除并临床及影像学随访。应避免甲状腺全切、后进行放射性碘治疗，因为它们几乎总是良性经过。恶性潜能未定的肿瘤需密切随诊，因为其生物学潜能未定。

透明梁状肿瘤为具有甲状腺乳头状癌样细胞核改变、结构为梁状的境界清楚结节，梁状结构内有独特的透明样物质，这一点在其他甲状腺肿瘤中并没有，这是由于基底膜型蛋白分泌活跃所致。

图2. 透明梁状肿瘤。该肿瘤为实性，与周围甲状腺组织分界清楚。瘤细胞排列呈梁状，细胞拉长或多边形，与梁状结构的主轴垂直。胞质丰富，嗜酸性，伴透明样变。免疫组化MIB1呈细胞膜着色，具有诊断意义。

最初检出RET-CCDC6重排，提示透明梁状肿瘤和乳头状癌之间有一定相关性；不过，后续随访并未证实这方面结果。最近的分子检测证实，透明梁状肿瘤是一种具有特殊分子改变的独特甲状腺肿瘤，其特征性分子遗传学特点是GLIS基因重排，这一点在其他甲状腺肿瘤中并未检出。此外，透明梁状肿瘤并无BRAF和RAS突变。透明梁状肿瘤中两种常见的重排为PAX8-GLIS3（最常见）、PAX8-GLIS1；这一融合基因导致GLIS基因的3’端过表达，诱导细胞外基质相关基因（也包括胶原基因）的表达上调。

免疫组化MIB1室温下呈现特殊的细胞膜着色、加之滤泡标记（Tg、TTF1、PAX8）表达阳性，也可证实透明梁状肿瘤的诊断。GLIS融合可通过分子检测证实，也可通过免疫组化确定：针对GLIS3-C末端的抗体检测，在PAX8-GLIS3融合的瘤细胞细胞核和胞质强阳性表达。尽管在大部分日常诊断工作的免疫组化实验室中都没有这一标记物，但细胞学标本中检出GLIS重排或GLIS蛋白表达也可术前做出透明梁状肿瘤的诊断。梁状结构之间的嗜酸性玻璃样物类似淀粉样物，但刚果红染色阴性。这些物质PAS染色阳性，淀粉酶消化后PAS染色阳性，IV型胶原免疫组化阳性。

几乎所有的透明梁状肿瘤患者仅甲状腺单侧叶切除即可治愈，并无转移，只有极罕见的情况下出现淋巴结转移或远处转移。透明梁状肿瘤对应的恶性情况是有肿瘤包膜侵犯或脉管侵犯。GLIS重排的甲状腺肿瘤患者迄今为止还没有出现复发或不良事件的情况。不过，还不清楚是否有转移性GLIS重排甲状腺肿瘤的存在。

未完待续

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参考文献

Baloch ZW, Asa SL, Barletta JA, et al. Overview of the 2022 WHO Classification of Thyroid Neoplasms. Endocr Pathol. 2022;10.1007/s12022-022-09707-3. 

doi:10.1007/s12022-022-09707-3