众所周知，病理诊断是一个整合临床、大体、组织学表现以及免疫表型等所有特征来做出最终判读的过程。这一过程忽略任何一点，都可能导致最后的误诊误判。近日，日本病理专家Hirokawa等在《 Pathobiology》杂志发表文章，对日常工作中遇到的大体呈蜂窝状表现、组织学诊断为甲状腺乳头状癌的病例特征进行了总结。为帮助大家更好的了解这一病种，并避免工作中的误诊误判，我们将该文要点编译介绍如下。

简介

甲状腺乳头状癌组织学表现即为具有独特细胞核特征、并常伴乳头状生长的甲状腺恶性肿瘤。目前已有诸多形态学亚型的描述，但不同亚型的区分依据基本是生长方式、细胞学表现和间质改变的综合。不同亚型的预后可能有一定差别，如预后相对好的包裹性亚型、筛状亚型、乳头状微小癌，预后相对差的高细胞亚型、柱状细胞亚型、靴钉状亚型等。

2013年，Kobayashi等人报道了8例大体呈蜂窝状、多发小囊表现的甲状腺乳头状癌，并认为这是经典型乳头状癌、侵及周围甲状腺组织形成的多发囊腔，且这一表现和甲状腺乳头状癌的囊性变不同。不过，其具体临床病理特征还并不清楚。有鉴于此，本文原作者对其工作中遇到的相关病例进行了分析总结，希望确定甲状腺乳头状癌这一形态表现有无预后意义。

研究内容及结果

本文回顾性分析作者所在单位2008年1月至2020年12月间的所有12745例甲状腺乳头状癌标本，共计检出28例伴蜂窝状生长的病例。具体信息方面，男性8例，女性20例，年龄18-78岁不等，年龄中位数41岁。更多临床相关信息及肿瘤大体、淋巴结转移、远处转移、免疫组化相关抗体信息等请参见原文。

该研究中，伴蜂窝状生长的甲状腺乳头状癌诊断标准是：（1）大量单发囊肿、囊壁衬覆具有典型甲状腺乳头状癌核特征的癌细胞；（2）囊肿之间具有非肿瘤性的甲状腺滤泡。具体到组织学来说，作者将该组病例分为两种情况，即单纯型伴蜂窝状生长的甲状腺乳头状癌、混合型伴蜂窝状生长的甲状腺乳头状癌，前者是指仅有蜂窝状生长的成分，共计9例，男女分别为2例、7例，患者年龄31-65岁不等，中位数49岁；后者是指既有实性区域、又有蜂窝状生长的成分，共计19例，男女各为6例、13例，患者年龄14-72岁不等，年龄中位数34岁。混合型病变大小14-72mm不等，中位数33mm，显著大于单纯型的病变大小（4-26mm，中位数15mm；p<0.0001）。混合型病变中的实性灶大小4-50mm不等，中位数15mm。超声检查中，单纯型和混合型病变被判定为恶性的比例分别为14.3%、73.7%，前者显著低于后者（p<0.05）。单纯型病例中，细针穿刺有71.4%报告为恶性，而混合型病变中细针穿刺结果均为恶性。混合型病例中有2例出现远处转移，具体为肺部；值得注意的是，这两例中的实性区域大小分别为最大、第二大的病例。其中一例侵及气管。1-13年的随访时间内，并无肿瘤相关死亡病例。

图1. 单纯型伴蜂窝状生长的甲状腺乳头状癌，本例超声示伴海绵状特点的结节状病变，肿瘤大体表现为多发囊腔。

图2. 混合型伴蜂窝状生长的甲状腺乳头状癌，本例超声示伴实性及海绵状混杂的结节状病变，肿瘤大体既有实性区域、又有囊性区域。

镜下特征方面，蜂窝状生长区域为衬覆典型乳头状癌细胞的多发囊腔。相关囊肿为大小不一的单房表现，大小从镜下可见至直径1cm不等。囊壁极薄，主要为单层癌细胞。肿瘤性囊腔之间为非肿瘤性甲状腺滤泡。癌细胞具有甲状腺乳头状癌的特征性核表现，如核内假包涵体、毛玻璃样染色质、细胞核排列重叠、核轮廓不规则。肿瘤性囊腔内有致密胶质，也有的并无内容物。癌细胞偶见向囊腔内的低矮乳头状生长。这些表现更多见于混合型病例（100% VS. 66.7%，p<0.05）。肿瘤性囊腔内有时可见球状肉芽组织，其发生率在单纯型和混合型分别为77.8%、100%。这些肉芽组织具体为吞噬含铁血黄素的巨噬细胞、多核巨细胞、淋巴细胞、纤维母细胞、纤维素及钙化物。偶见通过纤细条索样结构和囊壁相连。部分球状肉芽组织的表面被覆癌细胞。混合型病例中实性区主要为伴乳头状生长的经典型甲状腺乳头状癌，未见高细胞亚型、靴钉亚型或柱状细胞亚型成分。实性区和蜂窝状生长区域混杂在一起，可见绒毛样乳头结构。蜂窝状区域内砂粒体的检出率在单纯型为55.6%，在混合型为52.6%。腺内转移更多见于混合型病例（84.2% VS. 44.4%），但差异并无统计学意义。单纯型病例中，有4例（44.4%）伴慢性甲状腺炎，这一比例显著高于混合型（p<0.05%）。混合型病例的T分期较高（p<0.05）。8例单纯型病例中4例出现淋巴结转移，所有混合型病例中均有淋巴结转移。23例有淋巴结转移的病例中，淋巴结病灶也具有蜂窝状生长的病例为5例（21.7%）。

免疫组化检查，癌细胞强阳性表达CK19，而非肿瘤性甲状腺滤泡上皮阴性或局灶阳性，肿瘤性囊腔之间的正常甲状腺滤泡为阴性。所有病例的蜂窝状成分Ki-67增殖指数均小于5%。混合型病例中的实性区域来说，有8例（44.4%）的Ki-67增殖指数大于5%。2例Ki-67增殖指数大于10%的病例中，1例出现肺转移。实性区域的Ki-67增殖指数显著高于蜂窝状成分（p<0.05）。

图例赏析

图3. 图示伴蜂窝状生长甲状腺乳头状癌中的多发单房囊腔表现，囊壁极薄。

图4. 图示囊壁的单层癌细胞，肿瘤性囊腔之间为非肿瘤性甲状腺滤泡；免疫组化CK17检测，肿瘤性滤泡上皮阳性，非肿瘤性滤泡上皮阴性或局灶阳性。

图5. 肿瘤性囊腔衬覆的癌细胞有时呈凸向囊腔内的低矮乳头状生长。

图6. 图示肿瘤性囊腔内的球状肉芽组织。

图7. 图示一例混合型病例中呈乳头状生长的实性区域，且实性区域和蜂窝状成分之间相互混杂，部分表现为绒毛样乳头状结构。

图8. 图示蜂窝状生长的甲状腺乳头状癌转移至淋巴结时，部分也呈蜂窝状生长。

小结

通过该研究，本文作者提出伴蜂窝状生长的甲状腺乳头状癌组织学特点为：多发肿瘤性囊腔、其间有正常甲状腺滤泡，囊壁衬覆单层癌细胞，肿瘤可以有向囊腔内的低矮乳头状生长，部分可见球状肉芽组织。此外，尽管甲状腺癌囊性变常见，但这种情况下的囊腔和此前所述囊性变之间有较大差异：甲状腺乳头状癌囊性变中的囊腔一般为单发，囊壁为包膜样、厚厚的结缔组织，囊内衬覆的癌细胞一般为局灶或缺失。

本文研究发现，将伴蜂窝状生长甲状腺乳头状癌分为单纯型、混合型两组，其术前超声诊断、生物学行为等均有一定差异：单纯型术前多判定为良性病变，而混合型多判定为恶性病变。总之，了解伴蜂窝状生殖甲状腺乳头状癌的相关信息，有助于避免误诊误判。

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参考文献

Hirokawa M, Higuchi M, Suzuki A, Hayashi T, Kuma S, Miyauchi A. Papillary Thyroid Carcinoma with Honeycomb-Like Growth: Clinicopathological Characteristics and Diagnostic Significance as a Novel Variant. Pathobiology. 2021;1-9. 

doi:10.1159/000520165