正反两面看胃肠道淋巴造血病变相关诊断陷阱（一）

类似淋巴瘤的良性病变-慢性胃炎

消化道病理日常工作中，遇到最多的问题是活检标本中诊断、或排除慢性胃炎尤其幽门螺旋杆菌相关胃炎。组织学上，慢性胃炎的特点是黏膜固有层内程度不等的单核炎症细胞浸润。其中的炎症细胞一般主要为浆细胞，伴程度不等的淋巴细胞、中性粒细胞、肥大细胞。

幽门螺旋杆菌相关的慢性胃炎是最常见的慢性胃炎类型，且发病率非常高，据称全球发病率约50%，部分国家和地区更高。幽门螺旋杆菌感染一般会导致上皮内中性粒细胞浸润、淋巴细胞簇形成并伴淋巴滤泡，尤其伴生发中心形成。有时淋巴细胞簇扩张、甚至侵及周围腺体结构，形成淋巴上皮病变，此时会考虑到低级别淋巴增生性肿瘤、也就是黏膜相关淋巴组织淋巴瘤的可能性。在内镜小活检标本的情况下鉴别尤其有难度。

图2. 幽门螺旋杆菌相关的慢性胃炎。胃黏膜内可见显著淋巴细胞浸润，并有淋巴滤泡形成；常规HE染色切片中即可确定有幽门螺旋杆菌。

尽管反应性淋巴组织增生和低级别B细胞淋巴瘤之间有病理特征上的重叠，但结构、细胞形态、免疫表型等方面的某些特点可以鉴别二者：结构上，慢性胃炎中显著的炎症细胞浸润一般较黏膜相关淋巴瘤中的炎症细胞更为表浅，后者常累及黏膜固有层深部及表浅的黏膜下层；细胞形态方面倾向于是慢性胃炎的特点，则为多形性淋巴细胞浸润、小而成熟的淋巴细胞总体并无显著细胞学非典型；免疫表型方面，慢性胃炎主要为CD3/CD5阳性T细胞而黏膜相关淋巴组织淋巴瘤的时候主要为CD20阳性B细胞。对于伴显著淋巴组织增生、滤泡边缘区增生的慢性胃炎来说，标记T细胞和B细胞标记，可以证实生发中心为CD20阳性B细胞、而滤泡周边为T细胞。

图3. 图2病例免疫组化，证实增生的淋巴细胞既有CD20阳性B细胞（左下）、又有CD3阳性T细胞（右下）。

实际上，上述特征虽然有助于慢性胃炎和黏膜相关淋巴组织淋巴瘤的鉴别，但“灰区”病例仍不可避免，具体如：B细胞稍多的病例、小淋巴细胞背景中容易查见细胞学非典型的情况、浆细胞有一定的κ或λ倾向性等。因此，灰区病例可以进行IgH及IgK的PCR基因重排检测，确定是否有克隆性的B细胞。此外，最好建议临床密切随诊，如幽门螺旋杆菌根治后再次活检。

类似淋巴瘤的良性病变-EB病毒性胃炎

EB病毒感染导致传染性单核细胞增多症，临床表现为发热、不适、咽炎、淋巴结肿大。胃肠道表现罕见，且无特异性。传染性单核细胞增多症导致的幽门螺旋杆菌阴性慢性胃炎有过报道，但主要为个案。EB病毒选择性侵犯胃部，而食管和十二指肠并不受累，具体原因不明。报道的临床症状及内镜所见主要有胃部溃疡、胃穿孔、脾脏肿大及淋巴结肿大。

EB病毒性胃炎的组织学特征也并无特异性，具体如胃黏膜内有非典型淋巴细胞的弥漫浸润，这些细胞具有多样性，由小的成熟淋巴细胞、浆细胞、组织细胞等构成，且一般具有免疫母细胞的增生。大的免疫母细胞可呈霍奇金样特征，如细胞大而单核、具有显著核仁，染色质开放，胞质丰富、嗜酸性。也可出现生发中心形成、单细胞坏死或小灶坏死。

图4. EB病毒相关胃炎。胃黏膜中可见非典型淋巴细胞弥漫性浸润，细胞类型较杂。

图5. EB病毒相关胃炎中，弥漫性浸润的非典型淋巴细胞，可见胞质丰富、嗜酸性的单核大细胞，伴显著核仁。

免疫表型方面，非典型的淋巴细胞为CD20阳性B细胞和CD3阳性T细胞混杂。大的免疫母细胞一般表达CD30而不表达CD15。传染性单核细胞增多症的情况下，免疫母细胞主要为B细胞来源，但也可有T细胞标记的阳性表达。也有EB病毒感染的免疫母细胞，且少量小B细胞也会有EBER原位杂交或LMP1的阳性。浆细胞及免疫母细胞的免疫球蛋白κ及λ表达无限制性。

图6. 图4、5病例免疫组化，体积大的免疫母细胞为CD20阳性（左）、C30阳性（中），EBER原位杂交结果也是阳性（右）。

EB病毒相关胃炎要注意鉴别的恶性病变有大B细胞淋巴瘤、经典型霍奇金淋巴瘤，具体取决于增生免疫母细胞的数量和分布。有助于鉴别EB病毒相关胃炎和淋巴瘤的特征有：前者淋巴细胞具有多形性，免疫表型具有异质性（指免疫母细胞表达B和/或T细胞标记、轻链表达无限制性）。胃溃疡的情况下，需要考虑鉴别EB病毒相关的皮肤黏膜溃疡，但背景中并非细胞毒性T细胞为主、结合临床情况（如年龄、免疫抑制病史等），均有助于鉴别。

总体来说，有时候EB病毒相关病变中反应性病变和肿瘤性病变的鉴别非常困难，但一定要高度警惕EB病毒相关胃炎的可能。此外，临床表现总之会提醒我们考虑EB病毒相关胃炎，如患者年龄轻、近期出现发热、不适和淋巴结肿大等。

类似良性淋巴组织增生的淋巴瘤-EB病毒阳性的皮肤黏膜溃疡

EB病毒阳性皮肤黏膜溃疡（Epstein-Barr virus-positive mucocutaneous ulcer，EBV-MCU）是一种特殊病变，最近才被世界卫生组织淋巴造血系统肿瘤分类著作收入，并将其定义为和EB病毒感染相关的B细胞淋巴组织增生性病变。这一病变一般表现为老年患者、和/或免疫抑制情况下的自限性疾病；常见发生部位有口咽部黏膜和胃肠道，后者内镜下为局灶性病变，且表现为边界清晰的溃疡。

组织学上，EB病毒阳性皮肤黏膜溃疡中的溃疡伴混合性急、慢性炎症细胞浸润，炎症细胞形态多样，具体有小淋巴细胞、浆细胞、组织细胞、嗜酸性粒细胞、中性粒细胞等。也可有显著的凋亡小体和坏死。散在中等至较大非典型淋巴细胞是该病的特征，这些细胞部分可呈霍奇金样/Reed-Sternberg样特征。

图7. EB病毒阳性皮肤黏膜溃疡，本例为结肠黏膜，伴显著溃疡表现，浸润的炎症细胞类型繁杂，散在体积较大的非典型淋巴细胞。

免疫表型方面，上述体积大的非典型淋巴细胞表达广谱B细胞标记，程度不等的表达CD30。根据定义，较大的非典型淋巴细胞在EBER原位杂交检测中必须是EB病毒阳性的。EB病毒阳性还可见于小淋巴细胞及中等大小淋巴细胞。背景中的小淋巴细胞主要为CD3阳性的T细胞，常在溃疡基底处形成致密“条带样”结构。

图8.图7病例免疫组化结果，体积较大的非典型细胞CD20阳性（右上）、CD30阳性（左下），EBER原位杂交阳性（中下）；背景中的淋巴细胞主要为CD3阳性T细胞（右下）。

EB病毒阳性皮肤黏膜溃疡的表现不典型，可类似其他淋巴组织增生性病变及炎症性病变，如药物所致损伤、感染、机械性溃疡。消化道的经典型霍奇金淋巴瘤极为罕见，无霍奇金淋巴瘤病史的情况下做出消化道霍奇金淋巴瘤的诊断要极为慎重。可导致消化道溃疡的常见药物有非甾体类抗炎药、血管紧张素受体II阻断剂、化疗药物以及一些新型生物制剂等。当然，慢性黏膜脱垂导致的溃疡也可出现类似形态学表现。前述简单的免疫组化指标及EBER原位杂交检测即可鉴别EB病毒阳性皮肤黏膜溃疡和类似病变。

尽管EB病毒阳性皮肤黏膜溃疡临床生物学行为惰性，一般具有自限性，但准确鉴别出来还是很有意义，因为如果患者是免疫抑制治疗的情况，需停止相关治疗。此外，部分患者不会自发缓解，需要进行一定治疗，如局部放疗、手术切除等。

未完待续

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参考文献

Alvarez-Lesmes J, Chapman JR, Poveda JC. Pitfalls in gastrointestinal tract haematopoietic lesions. Pathology. 2021;S0031-3025(21)00487-6. 

doi:10.1016/j.pathol.2021.08.010