儿童低级别胶质瘤的分子遗传学研究进展（3）

慧海拾穗华夏病理 2022-01-05 451 评论

[导读] 译者：慧海拾穗

（9）KRAS突变

非BRAF突变的儿童低级别胶质瘤（pLGG）中有一小部分携带KRAS突变，KRAS是RAS/MAPK通路的上游分子。关于pLGG中KRAS突变频率的报道范围为1～5%，主要出现在毛细胞星形细胞瘤中。最常见的是p.G12D或p.Q61H/K，尽管有一篇报道在2例患者中发现了新的和双重KRAS突变。重要的是，KRAS突变也见于高级别神经胶质瘤，因此不能作为pLGG的诊断标记。鉴于KRAS突变下游效应因子在其他癌症类型中的成功抑制，识别pLGG中的这些突变可能为靶向治疗提供了途径。

（10）PTPN11突变

PTPN11（或SHP-2）是RAS/MAPK通路中的一种酪氨酸磷酸酶接头蛋白，已知可引起努南综合征（Noonan syndrome）。对于pLGG，特别是毛细胞星形细胞瘤，约2%的病例存在PTPN11改变。有趣的是，在这些研究中，82%的PTPN11突变病例也存在FGFR1突变，这表明两者在生物学上存在联系。在定义突变的最初报告中，作者指出，单独过表达PTPN11并不会显著激活RAS/MAPK通路，但在FGFR1突变存在时则会激活。作者认为，仅PTPN11不足以促进转化，而是在FGFR1突变的pLGG中发挥了修饰作用。提出了胶质母细胞瘤的未来研究，PTPN11在转化过程中维持胶质瘤干细胞群中至关重要，并激活PI3K/ AKT/mTOR信号通路。这表明mTOR抑制剂可能比RAS/MAPK抑制剂在pLGG中隐藏这些改变更有效。

（11）ALK基因融合

间变性淋巴瘤激酶（ALK）基因被认为在神经系统的发育和功能中发挥关键作用，在大量儿童癌症中已经报道了其染色体改变和功能突变的获得。这些改变是最常见的导致ALK融合蛋白异位表达的融合事件。这导致RAS/MAPK和PI3K/AKT/mTOR通路上调。尽管ALK改变在儿童癌症中发生的频率很高，但关于其在胶质瘤中出现的报道很少，且多为个别病例报道。最常报道的改变是CCDC88A-ALK和PPP1CB-ALK基因融合，两者都是由更大的染色体碎裂事件（chromothripsis event）引起的融合。最近，ALK改变被发现形成了一种独特的婴儿胶质瘤临床亚群，这种亚群可能需要一种精准的治疗方法。

（12）ROS1融合

ROS1是一种孤儿酪氨酸受体（orphan tyrosine receptor），没有已知的配体，也没有明确的功能，尽管推测其在细胞增殖和分化中的作用。在pLGG中，GOPC-ROS1基因融合是染色体内缺失的结果，该缺失导致一种结构活性激酶融合产物，足以促进体外和体内肿瘤转化。虽然GOPC-ROS1基因融合是神经胶质瘤中最常见的ROS1改变，但CEP85L-ROS1、ZCCHC8-ROS1和KLC1-ROS1基因融合也有报道。在肺癌中使用针对ROS1的靶向药物已显示出显著的临床疗效，这使得人们对其在胶质瘤中的应用产生了兴趣。

（13）MAP2K1改变

包括p.Q56P和MAP2K1小框内缺失在内的改变在多结节性和空泡性神经元肿瘤（multinodular and vacuolating neuronal tumors，MVNT）这个小群体中很常见。在pLGG中，这种改变似乎在这种组织学亚型中更为丰富，因为对神经节细胞胶质瘤分子结构的后续研究没有发现任何MAP2K1进一步的改变。然而，MAP2K1在其他非pLGG肿瘤中发生改变，包括肺癌和结肠直肠癌，因此，与KRAS一样，MAP2K1并不特异性于这些实体。这些在其他恶性肿瘤中的改变显示出RAS/MAPK通路的上调，并且在MVNT中可能有类似的机制。

（14）其他罕见RAS/MAPK改变

FGFR2/3（而不是更常见的FGFR1）的重现性改变已在最近定义的肿瘤类型年轻人多形性低级别神经上皮性肿瘤（polymorphous low-grade neuroepithelial tumor of the young，PLNTY）中被发现，它具有良好的预后。这些仅以融合事件发生，最常见的是FGFR2-KIAA1598和FGFR2-CTNNA3，但也很少发生FGFR3-TACC3。与FGFR1-TACC1相比，FGFR3-TACC3在pLGG中极为罕见，但在IDH1/2野生型成人胶质母细胞瘤中出现的频率约为3%。因此，密切关注具有这种融合的肿瘤的组织学特征是非常重要的。

PDGFRα突变在低级别胶质神经细胞肿瘤中也有报道，尽管在其他突变的背景下更常与高级别胶质瘤相关。这些罕见的改变的临床意义尚不完全清楚。

（15）pLGG中非RAS/MAPK相关的改变

分子数据在RAS/MAPK途径上趋同的程度，有理由猜测pLGG是一种“单途径”疾病。然而，尽管如此，一些似乎对RAS/MAPK信号转导没有直接影响的改变也被描述。事实上，这些异常可能确实通过尚未发现的机制影响了这一途径。我们将在下面讨论这些非RAS/MAPK的改变。

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【参考文献】

[1]Ryall et al. Pediatric low-grade glioma in the era of molecular diagnostics. Acta Neuropathologica Communications (2020). https://doi.org/10.1186/s40478-020-00902-z