儿童低级别胶质瘤的分子遗传学研究进展（1）

（3）KIAA1549-BRAF

早期研究检测毛细胞星形细胞瘤的拷贝数改变，发现7q34处出现局灶获得，其中包括BRAF基因。Jones等人的研究进一步完善了这一发现，表明这种获得是串联重复的结果，导致了一种新的致癌基因融合——KIAA1549-BRAF融合。这种重排导致BRAF N-端调控域丢失，导致RAS/MAPK信号通路下游上调。5个独立的KIAA1549-BRAF外显子为16、9,15、9,16、11,18、10和19、9（按发生率排序），所有这些都导致了BRAF调控域的缺失。融合变异体之间存在细微的临床差异，但其潜在的生物学差异，以及是否存在KIAA1549的额外作用尚不清楚。

KIAA1549-BRAF是儿童低级别胶质瘤（pLGG）最常见的分子改变,并常见于后颅窝/小脑的毛细胞星形细胞瘤。但也有研究已经证实KIAA1549-BRAF基因融合可出现在其他疾病中或中枢神经系统的其他位置。总之，KIAA1549-BRAF融合在pLGG中的发生率为30～40%。由于其好发于高度局限的疾病（毛细胞星形细胞瘤）和手术适宜的位置（小脑），KIAA1549-BRAF融合的肿瘤通常可以完成手术切除，具有良好的总生存率。然而，当发生在无法完全手术切除的大脑深层区域时，进展更为常见。KIAA1549-BRAF的存在有助于肿瘤的诊断，因为在成人型弥漫性胶质瘤中未发现KIAA1549-BRAF基因融合，并且在少数情况下证实了pLGG的诊断。此外，它有助于识别对靶向治疗敏感的肿瘤（下文将进一步讨论）。

（4）其他BRAF融合

除了KIAA1549-BRAF基因融合外，BRAF重排还涉及到其他融合伙伴，包括RNF130、SRGAP、FAM131B、CLCN6、GNAI1、MKRN1、GIT2和FXR1等。与KIAA1549-BRAF一样，这些融合导致BRAF的N-调节域的丢失，并导致RAS/MAPK通路的结构性上调。由于这些融合极其罕见，且常常在单个的病例研究中发现，它们对患者预后的影响是否与KIAA1549-BRAF不同尚不清楚。然而，与KIAA1549-BRAF相反，这些非典型融合经常在半球和/或脑干病变中观察到，并倾向于在年龄较大的儿童和青少年中出现。尽管多见于毛细胞星形细胞瘤，但也见于不太常见的组织学类型。这些独特的临床特征是否与不同的肿瘤发生机制有关还有待研究。

（5）BRAF p.V600E

BRAF突变主要是在600位位置的缬氨酸被谷氨酸取代（p.V600E），在RAS/MAPK通路中充当磷酸基，使其具有组成性活性。在pLGG中，BRAF p.V600E突变的患病率显著地取决于肿瘤的组织学类型和位置。多形性黄色星形细胞瘤（40～80%），弥漫性星形细胞瘤（30～40%）和神经节细胞胶质瘤（25～45%）经常携带BRAF p.V600E，而在毛细胞星形细胞瘤（5～10%）或胶质神经细胞瘤（5%）中BRAF p.V600E不太常见。与小脑病变相比，幕上病变更容易出现BRAF p.V600E，而KIAA1549-BRAF则相反。重要的是，尽管存在这些好发倾向，但BRAF p.V600E既不受组织学类型上的限制，也不受空间上的限制。除了p.V600E外，罕见的BRAF p.V600D和BRAF p.V504_R506串联分别出现在促纤维增生型婴儿星形细胞瘤/胶质瘤和毛细胞型星形细胞瘤中。

与其他pLGG相比，BRAF p.V600E组pLGGs 总体生存率和无事件生存率更差。此外，BRAF p.V600E的pLGG，特别是在CDKN2A共发生缺失的情况下（下文将进一步讨论），更有可能转化为高级别胶质瘤；可能在最初诊断10～20年后发生。但这种转化并不专属于这种实体，多形性黄色星形细胞瘤最常被描述为与上皮样胶质母细胞瘤同属一个家族。这些“多形性黄色星形细胞瘤样”胶质母细胞瘤与其他GBM相比预后较好，但与pLGG相比仍明显较差[117]。在多形性黄色星形细胞瘤和CDKN2A缺失的BRAF p.V600E突变肿瘤中，恶性行为的可能性增加，导致了关于BRAF p.V600E单独的预后意义的争论。未来的研究需要多中心研究和长期随访来解决这些问题。

（6）FGFR1

FGFR1是一种受体酪氨酸激酶（receptor tyrosine kinase，RTK），通过激活其膜内酪氨酸激酶结构域（tyrosine kinase domain，TKD）在信号转导中发挥关键作用。虽然FGFR1突变和/或融合仅存在于3%的成人胶质母细胞瘤中，但它是儿童低级别胶质瘤（pLGG）中第二常见的改变基因。pLGG中的FGFR1改变通过三种机制出现：FGFR1突变、FGFR1-TACC1融合和FGFR1-TKD重复。FGFR1突变主要由p.N546K和p.K656E组成，发生于5～10%的患者中。与BRAF改变一样，这些病变最常发生于胚胎发育不良型神经上皮肿瘤、其他胶质神经细胞肿瘤和中线脑结构中。在这些肿瘤亚型中，FGFR1突变在多达20%的患者中发生，在极少数病例可能是胚系突变。然而，FGFR1突变在毛细胞星形细胞瘤、少突胶质细胞瘤和其他病例中也有报道，因此在组织学上不受限制。FGFR1-TKD重复和FGFR1-TACC1融合发生于2～3%的肿瘤中。与FGFR1突变一样，FGFR1-TKD重复在胚胎发育不良型神经上皮肿瘤中更常见，而FGFR1-TACC1在毛细胞星形细胞瘤中更常见。然而，这两种改变在组织学上都不是局限的，例如在少突胶质细胞瘤和弥漫性星形细胞瘤中也出现。所有这些改变都会导致FGFR1的自磷酸化，导致RAS/MAPK通路的上调。与BRAF改变相反，FGFR1上游位置（以及下面描述的其他受体酪氨酸激酶改变）可以导致PI3K/AKT/mTOR通路的上调。尽管FGFR1改变是pLGG中第二常见的改变，但其临床表现仍未得到很好的描述。Becker等人在对毛细胞星形细胞瘤中FGFR1突变的描述中指出，突变的肿瘤比其野生型预后更差。这种恶化的结果是由于改变本身还是中线出现FGFR1突变肿瘤的倾向，目前尚不清楚。重要的是，FGFR1突变通常包含额外的改变，最常见的是FGFR1的第二事件导致FGFR1“双重打击”。此外，也有报道BRAF、KRAS、NF1、PTPN11和H3F3A同时发生改变。除H3F3A外，这些额外的改变是否影响患者的预后还有待确定。然而，FGFR1突变（但不是FGFR1-TKD重复和FGFR1-TACC1融合）与其他改变同时发生的倾向是有趣的，这可能为深入了解这些肿瘤的潜在发病机制提供了线索。

（7）CRAF融合

涉及CRAF（RAF1）的融合在pLGG中很少被发现，最常见的是毛细胞星形细胞瘤。CRAF （RAF1）是v-raf基因的人类同源基因，涉及细胞增殖和生存。其中包括QKIRAF1、FYCO-RAF1、TRIM33-RAF1、SRGAP3-RAF1和ATG7-RAF1等。与非典型BRAF融合一样，CRAF融合被证明可以上调RAS/MAPK通路。由于CRAF融合的罕见性，其临床意义尚不清楚。

（8）NTRK融合

神经营养酪氨酸受体激酶（neurotrophic tyrosine receptor kinase，NTRK）基因家族在中枢神经系统发育中发挥关键作用，并与多种癌症有关。NTRK融合在pLGG的各种组织亚型中都被发现，尽管频率很低。这些改变包括SLMAP-NTRK2、TPM3-NTRK1、ETV6-NTRK3和RBPMS-NTRK3。所有这些融合都被预测通过NTRK激酶结构域的异常二聚来驱动肿瘤的发生，导致构成性下游激活，至少部分影响RAS/ MAPK和PI3K/AKT/mTOR通路。这些结果导致了使用靶向药物对抗NTRK的几个临床试验（下文讨论）。

•••未完待续•••

【参考文献】

[1]Ryall et al.  Pediatric low-grade glioma in the era of molecular diagnostics. Acta Neuropathologica Communications (2020). https://doi.org/10.1186/s40478-020-00902-z