1、前言

乳腺乳头状肿瘤是一类含纤维血管轴心乳头的上皮源性肿瘤，表面被覆肿瘤上皮细胞伴或不伴肌上皮细胞，具有不同临床特征及组织形态学形态。WHO(2012)乳腺肿瘤分类中将乳腺乳头状病变分为4种类型：导管内乳头状瘤、导管内乳头状癌、包裹性乳头状癌和实性乳头状癌等。其中乳腺包裹性乳头状癌(encapsulated papillary carcinoma，EPC)也称囊内乳头状癌（intracystic papillary carcinoma）、包被型乳头状癌、囊内乳头状癌非特殊型等。EPC最初由McKittrick等于1969年提出，曾经被认为是导管原位癌一种少见变异类型，发病率占乳腺癌0.5%-2%。由于EPC发病率低，与乳腺非特殊类型浸润性癌相比，EPC具有特殊组织病理形态学、免疫表型、临床处理方式和预后，本文复习相关国内外文献概述如下，望能提高对该肿瘤的初步认识。 

2 、临床特点 

该肿瘤常见于年龄较大女性，多发于绝经后，平均发病年龄为65岁（34-94岁）。文献报道EPC在男性乳腺癌患者发生率为5%-7.5%，中位发病年龄为68.2岁，Grabowski等分析发现男性患者明显高于男性乳腺浸润性导管癌和导管原位癌的发病率。EPC病灶一般位于乳腺中央区，多位于乳头和乳晕下方，临床上通常以乳晕后肿块为特征，最大径可10cm，病变发生于囊性扩张导管，故有至少1/3患者存在乳头溢血或溢液，一般无腋窝淋巴结肿大，极少数患者无临床症状，无癌症家族史。

3、影像学诊断 

EPC超声及钼靶X线表现均不具备乳腺癌特异征象。佟凌霞等总结EPC超声图特征为肿瘤最大径1.2-4.4cm，呈椭圆形或不规则形，边界清晰；内部囊实比例以实性成分居多，囊壁可见1个或多个实性突起，实性部分形态欠规则，肿块后方回声无改变或略有增强；彩色多普勒血流显像示囊壁外周无血流信号，囊内实性部分线状、稀疏点状血流信号，主要表现为2-3级。EPC在钼靶X线摄片多表现为类圆形或不规则形病灶，高或中等密度，边缘多光滑或浅分叶，皮下脂肪完整，乳头正常。磁共振成像(MRI)表现为囊性液体包裹肿块，实性部分表现为廓清型曲线，可做出恶性诊断。肿块T1加权像(WI)为等稍高信号，T2WI肿块内部呈现高信号，增强扫描肿块均呈环形强化，可能由于EPC癌组织位于呈囊状扩张的管腔内，囊内含有血性积液及其渗出物对周围组织刺激引起的炎性反应及纤维组织增生，因而增强后显示为环边样强化，且大部分囊肿见强化不规则乳头状团块影。

4、病理形态学特征

细针穿刺细胞学是依据乳腺导管上皮细胞结构、排列、异型性及涂片背景等标准来诊断良恶性病变。当穿刺涂片中细胞数量少、细胞异型性不明显、恶性细胞特征不明确时，会存在误诊或漏诊。术中冷冻切片因较难甚至无法辨别肌上皮是否存在，只能做出乳头状肿瘤，倾向或可疑EPC初步诊断。因此在术前穿刺细胞学检查或术中冷冻切片考虑可能为EPC时，应完整切除肿物，在充分取材基础上，辅以免疫组化才能最终明确诊断。 

EPC大体表现与导管内乳头状瘤相似，病灶与周围乳腺组织界限清楚，切面呈囊实性，质地软，灰红或灰褐色，囊腔内可见血性液体，这些特点与导管内乳头状瘤不易区别。EPC是呈膨胀性生长的浸润性癌。EPC囊壁内被覆单层肿瘤细胞，囊内肿瘤细胞被覆于纤维血管轴心形成乳头状结构，部分病例也可形成粗大的乳头，由纤维血管细乳头构成，乳头排列方式可表现为筛状型、乳头型、微乳头型、管状型、实性型等，与导管内乳头状瘤形态学相似。

镜下见EPC肿瘤组织由纤维囊壁与周围乳腺组织分隔，囊壁内见纤维血管轴心，未见明显间质反应，肿瘤呈单房或多房囊实性，囊壁厚薄不均，由纤维结缔组织构成，可见玻璃样变性，囊内壁被覆单层或多层立方状肿瘤细胞。部分病例可见假性浸润现象，由肿瘤性上皮细胞陷入扩张囊壁造成。囊内由单层或多层肿瘤细胞被覆于纤维血管轴心形成纤细的乳头状结构，偶可见粗大乳头，与导管内乳头状瘤形态相似，肿瘤细胞还可排列成筛状或实性结构。肿瘤细胞为形态单一的柱状或立方状上皮，细胞质丰富嗜伊红，细胞核低至中等核级别，呈圆形或卵圆形，核染色质均匀一致或细颗粒状，核仁不明显，未见或偶见核分裂象。

EPC与其他乳腺乳头状病变在组织形态上有时较难区别，免疫组化标记肌上皮是否存在及分布情况对于诊断EPC至关重要。一方面可以将乳腺良性乳头状病变与乳头状癌区分开，另一方面可以将EPC与DICS区分开。常用乳腺肌上皮标记物有P63、Calponin、CK5/6和SMA等，病理诊断中常多种标记物联合应用。肿瘤细胞中ER和PR均呈阳性，HER-2呈弱阳性， 肿瘤细胞Ki-67增殖指数为5％-10％，表明其增长速度相对较慢，也从分子水平证明该肿瘤属于惰性肿瘤。 

饶洁等在分析131例乳腺EPC后总结了其组织学特征：①大体呈囊实性，囊壁内附细颗粒样或小乳头样物，界限较清，包绕厚纤维囊壁，部分囊壁有炎性细胞浸润，肉芽组织形成，含铁血黄素沉积，囊壁常见浸润性生长的肿瘤巢团；②肿瘤以乳头状结构为主，少数病例肿瘤细胞相互融合呈实体性结构，背景中可见残留纤维血管轴心。③高倍镜下肿瘤细胞排列拥挤，异型性小，无明显核仁，核分裂象少见；④肿瘤乳头轴心及周缘肌上皮缺失。⑤伴顶浆分泌大汗腺化生，肿瘤在具有典型EPC特征基础上，90％以上肿瘤细胞呈顶浆分泌大汗腺化生，表现为胞质丰富，呈细颗粒状，嗜酸性，核小而圆形，可见明显小核仁及核分裂象，被认为是EPC特殊亚型。  

亦有学者研究发现EPC囊内乳头状成分肌上皮细胞完全缺失，而在肿瘤周围肌上皮细胞可完全缺失，亦可呈不连续表达(部分缺失)。除上述形态特征外，Rakha等亦认为EPC与其他类型乳腺癌一样具有形态多样性。文献报道还可出现其他不同形态特征，如表现出管状及内陷乳头状结构，肿瘤细胞类似分泌性子宫内膜样或类似甲状腺乳头状癌高细胞亚型等罕见形态，此外有文献报道EPC肿瘤细胞可呈大汗腺分化。Rakha根据核级提出高级别EPC亚型概念，生物学行为具有侵袭性。此类病变十分少见，肿瘤体积较大，伴有间质浸润，癌细胞为高核级，核分裂象活跃，局部成微乳头形态，激素受体阴性，倾向浸润性癌生物学行为。他将低中等核级EPC归为原位癌，而高核级EPC更倾向于浸润性病变。目前学者们认为EPC可能是一种广谱病变，包含了从原位癌到浸润性癌过程。 

虽然EPC最早以乳腺导管内原位癌被提出，归为原位癌还是浸润性癌一直存有争议。最初因EPC缺乏间质促结缔组织增生反应和结节状生长方式，Carter等描述其是导管原位癌一种变异类型。之后研究发现EPC肿瘤周缘全部或部分缺乏肌上皮细胞，说明EPC是一种浸润性病变，至少局部呈浸润性生长。2012年第4版WHO根据其乳头状结构及其所在扩张囊性导管内均缺乏肌上皮细胞(MEC)，将其定义为一种低级别浸润性癌。但对于EPC属于一种乳腺原位癌还是一种特殊类型浸润性乳腺癌存在争议。Hill等分析提出EPC可能是乳腺癌从原位癌发展到浸润性癌的一个阶段。Collins等在对MEC标志物进行免疫组化分析后提出，EPC为一种浸润性乳腺癌，且可能与甲状腺包裹性乳头状癌属于同一类型，均为带有界限和包膜的浸润性癌。Esposito等研究病例管腔外周均存在IV胶原蛋白中强阳性，认为EPC周围虽缺乏肌上皮细胞但有基底膜存在，认为EPC是一种导管内病变。此外Khoury等通过比较基因组杂交技术发现，EPC分子改变与导管原位癌更加接近，该结论与EPC惰性生物学行为和良好预后相符。Rakha 等在研究中发现EPC基质金属蛋白酶（matrix metalloproteinase, MMP）-1和MMP-9表达比导管原位癌更高，与浸润癌表达水平相近。 另一方面MMP-2和MMP-7表达水平与导管原位癌相近，与浸润性癌不同。 

5、鉴别诊断

该肿瘤需要和乳腺其他良恶性病变鉴别，尤其是乳头状病变。

① 乳腺导管内乳头状瘤(IP)：属良性病变，常见临床表现为乳头血性或浆液性溢液，主要以密集分支的乳头结构为特征，导管上皮细胞不同程度增生，但增生细胞应无异型性，核分裂象极其罕见，增生的细胞同源单一性，无细胞内外黏液，免疫组化标记乳头内及导管周围肌上皮细胞存在有助于鉴别。

② 乳腺导管内乳头状癌：好发于老年女性，肿瘤多位于导管或终末导管内，病变常呈多灶性，扩张导管内乳头状增生的肿瘤细胞具有异型性，肌上皮细胞会存在于导管内乳头状癌受累管腔周围， 生物学行为为低级别原位癌表现而EPC相反，管腔周围无肌上皮细胞，免疫表型P63、CD10、SMA、Calponin和CK5/6等有助诊断，这是重要鉴别诊断特征。

③ 乳腺浸润性乳头状癌：EPC纤维包膜内可有埋陷肿瘤上皮，易被误诊为浸润性癌。只有当癌细胞病灶出现在纤维包膜外时，常为界限清晰、外周圆滑肿瘤巢团，与间质分界多不规则或有成角轮廓，且有肌上皮免疫组化标记物证实，才可确定为浸润性癌，浸润性癌类型多为导管型癌。真正浸润性乳头状癌更少见，为呈单纯乳头状结构生长的浸润性癌。乳头状病变较其他病变更易破碎，如病变处行细针或粗针穿刺后因机械创伤可引起浸润性病灶假象。

④ 乳腺实性乳头状癌(SPC)：形态学和临床特征及预后上与EPC有相似之处，也呈膨胀性生长边界清楚灰白或棕黄色结节，但也有其特异性，常见细胞外黏液，SPC肿瘤细胞多呈纤维血管周围实性生长，纤维血管轴心不明显，肿瘤细胞形态较均匀一致，较小呈流水状或梭形，核分裂象可见，绝大多数伴有神经内分泌分化，可与EPC进行鉴别。

⑤ 乳腺管状腺瘤：良性结节呈局限生长，边界清。生长活跃的管状腺瘤，腺管结构排列密集，胞核轻度深染，管状腺瘤腺管周围肌上皮存在。

⑥ 乳腺转移性癌：多由肺癌、前列腺癌、甲状腺癌、类癌等转移而来，结合相关临床病史、特异性免疫标记物及其他相关检查资料，有助于鉴别诊断。   

6、临床治疗与预后 

EPC治疗方案尚未得到国内外学者统一共识。Fayanju等报道不管采用何种治疗方法，EPC预后均较好，局部复发率较低，淋巴结转移几率很小，远处转移和死亡率也非常低，所以单纯性EPC处理方式同DCIS处理方式一样，应避免过度治疗，仍以病灶局部切除(保乳手术)与单纯乳房切除为主体的两种手术方式为主。Akladios等认为应先作前哨淋巴结活检，避免常规腋窝淋巴结清扫。在行保乳手术患者中，接受辅助放疗组总生存率高于未接受辅助放疗组。具有高侵袭性的EPC，如高级别EPC、ER阴性及三阴癌，处理方式同普通乳腺浸润性癌一样采取系统治疗，EPC伴发DCIS或微小乳头状癌需要根据非乳头状成分选择放疗或内分泌治疗。Her 2在EPC极少阳性，阳性是否需要靶向治疗及是否从中获益尚无定论。EPC 伴发其他浸润癌的处理方式应根据浸润癌成分选择。 

EPC临床预后好，文献报道患者4年总生存率为89%，8年总生存率为76.3%，且腋窝淋巴结阴性及组织学分级低患者总生存率高于腋窝淋巴结阳性及组织学分级高患者。

7、小结

综上EPC是一种非常少见乳腺癌，曾经被视为导管原位癌，多发生于绝经后老年女性，年轻女性和男性偶见个案报道。临床表现以乳腺肿块为主，可伴乳头溢液。多数EPC激素受体高表达，HER-2阴性表达，缺乏肌上皮标志物为特征。其具有惰性生物学行为，临床预后好,处理方式与导管原位癌相同。

图1肿瘤影像学表现；图2肿瘤大体表现；图3肿瘤界限清楚，其周可见纤维性包膜；图4 肿瘤呈乳头状结构，乳头表面被覆柱状上皮；图5 肿瘤呈实体性结构，其间可见纤维血管轴心；图6大汗腺亚型；图7肿瘤周缘和乳头轴心均缺乏 CK5/6 阳性染色的肌上皮层，EnVision法；图8肿瘤周缘和乳头轴心均缺乏 SMA阳性染色的肌上皮层。乳头轴心的血管平滑肌呈阳性染色，EnVision法；图9肿瘤上皮细胞ER (+) EnVision法；图片来自于参考文献，如有侵权，请联系删除。

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