乳腺浸润性小叶癌，是仅次于乳腺浸润性导管癌的组织病理类型，约占所有乳腺癌的5-10%，具有独特的临床病理特征：浸润性小叶癌相比浸润性导管癌而言，肿瘤更大、更多见于年龄偏大患者，更容易表现为多灶性、有时甚至为双侧发生。组织学表现方面，大部分经典型浸润性小叶癌为低至中等级别，ER、PR阳性而HER2阴性。HER2过表达及扩增的浸润性小叶癌并不常见，且与组织学为非经典型表现有关，如多形性浸润性小叶癌。不过，HER2阳性经典型浸润性小叶癌的临床病理特征尚未完全清楚。有鉴于此，阿拉巴马大学病理专家Huang等人回顾性分析了美国MD Anderson癌症中心2015-2019年间诊断的HER2阳性浸润性小叶癌病例，并综合分析了相关病例的临床病理特征及相关治疗方案、预后等信息。目前相关文章已提前在线发表于《Hum Pathol》杂志。为帮助大家更好的了解相关知识点，并综合相关信息、指导临床诊疗，我们将该文要点编译介绍如下。

该研究总计筛选出1290例浸润性小叶癌病例，其中18例（1%）为HER2阳性。这18例HER2阳性浸润性小叶癌中，14例（78%）为经典型，2例（11%）为多形性，1例（6%）为组织细胞型，1例（6%）为经典型和多形性混合型。本文仅对这14例经典型、HER2阳性浸润性小叶癌进行分析。所有病例均经免疫组化或FISH检测证实有HER2的过表达及扩增：6例（43%）免疫组化HER2评分2+，8例（57%）免疫组化HER2评分3+；14例均经FISH检测证实（HER2：CEP 17比值2.80-11.63，HER2基因拷贝数6.7-13.7）。

临床病理特征方面，患者年龄49-75岁不等，平均62岁；12例为绝经后。这14例病例中，3例同时在对侧乳腺有浸润性癌，1例为浸润性导管癌、2例为浸润性小叶癌；3例在对侧乳腺同时有非典型或其他恶性肿瘤，2例为小叶瘤变、1例分叶状肿瘤。10例在同侧乳腺同时有非典型或恶性肿瘤，其中2例为导管癌，1例为浸润性小叶癌，7例为小叶瘤变。7例小叶瘤变的病例中，3例为多形性小叶原位癌，其余为非典型小叶增生、经典型小叶原位癌。

组织病理学特征方面，这14例单纯性、经典型浸润性小叶癌的组织学评级均为1级或2级（Nottingham分级方案）；免疫组化方面，13例为ER阳性，1例ER阴性，10例PR阳性，4例PR阴性。Ki-67结果可评估的13个病例中，8例增殖指数低，3例增殖指数中等，2例增殖指数高。有手术切除标本可供评估的10个病例中，9例的临床病理分期为pT2或更低，其中5例进行了新辅助治疗。

13例有相关资料可供分析的病例中，9例（69%）接受了HER2靶向新辅助治疗，4例（31%）在辅助治疗后进行了乳腺切除术。9例HER2靶向新辅助治疗的病例中，6例具有手术病理报告结果，1例确诊后很快去世，2例无随访信息。6例具有手术病理报告结果的病例中，2例（33%）达到了pCR，2例（33%）达到了部分缓解，3例（33%）无进展。

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图例赏析

图1. 本例为54岁女性，HER2阳性经典型浸润性小叶癌，肿物3.4cm。（A）HE染色切片中，表现为浸润性小叶癌特征性的黏附性差生长方式；（B）免疫组化E-cadherin可见膜着色缺失；（C）HER2为弥漫、强阳性、完整的细胞膜着色；（D）FISH检测证实有HER2的扩增（HER2：CEP17比值6.8，HER2平均拷贝数13.7）。

图2. HER2阳性浸润性小叶癌新辅助治疗后达完全缓解的代表性病例：本例为63岁女性，（A）超声检查示5.5*4.2cm的回声不均、不规则肿物；（B）新辅助化疗后，超声随访，肿瘤大小降至2.3*1.1cm。（C）治疗前粗针穿刺活检标本，HE染色切片中表现为经典型浸润性小叶癌；（D）新辅助治疗后，乳腺全切标本中未见肿瘤残余。

图3. HER2阳性浸润性小叶癌新辅助治疗后达完全缓解的代表性病例：本例为63岁女性，（A）MRI示肿物3.3cm，周边有厚厚的一圈增强表现，边缘呈针状；（B）治疗后，肿物大小显著减小至1.5cm；（C）治疗前诊断性粗针穿刺活检，HE染色切片中为经典型浸润性小叶癌；（D）治疗后病理表现，可见肿瘤细胞残余，具体表现为纤维化背景中散在簇状肿瘤细胞。

图4. HER2阳性浸润性小叶癌新辅助治疗无效果的代表性病例：本例患者54岁，（A）治疗前超声检查，肿物2.1cm，为不规则低回声；（B）治疗后超声检查，肿物大小2.0cm，无明显改变；治疗前粗针穿刺活检（C）及治疗后乳腺切除（D）病理所见，细胞密度及形态均相似。

要点小结

1. HER2阳性浸润性小叶癌的组织学亚型

HER2阳性浸润性小叶癌并不常见。此前研究表明，HER2阳性浸润性小叶癌多为多形性亚型，HER2阳性浸润性小叶癌中非多形性亚型的发生率在0-10%不等，具体涉及纯粹的经典型浸润性小叶癌、组织细胞样亚型的浸润性小叶癌。

2. HER阳性浸润性小叶癌的组织学级别及激素受体状态

一般说来，乳腺癌中HER2过表达及扩增与组织学级别高呈正相关，而与ER、PR表达呈负相关。但本研究中14例纯粹的经典型浸润性小叶癌Nottingham组织学分级均为1、2级，未发现HER2阳性与组织学级别之间有相关性。不过，此前已有研究表明：HER2阳性非多形性亚型的浸润性小叶癌其组织学级别要高于HER2阴性浸润性小叶癌。HER2状态与激素受体状态之间的关系，也并未完全明确。尽管本研究中，HER2阳性浸润性小叶癌病例未见ER/PR表达的显著降低，但相关病例数较少，仍需进一步大规模验证。

3. HER2阳性浸润性小叶癌的新辅助治疗

已有临床试验表明，HER阳性乳腺癌患者HER2靶向并新辅助治疗后的pCR率要显著高于未进行HER2靶向治疗者。因此，新辅助治疗加HER2靶向治疗已成为HER2阳性乳腺癌患者的标准治疗方案。由于HER2阳性浸润性小叶癌病例数较少，因此这种情况下HER阳性的临床意义还并不十分明朗。具体来说，有研究表明HER2阳性的非多形性浸润性小叶癌患者经新辅助治疗及HER2靶向联合治疗后，并无pCR的情况出现。不过，本文病例中，33%达pCR，33%达部分缓解。

此前研究表明，浸润性小叶癌对内分泌治疗的效果较好，ER阳性的绝经后浸润性小叶癌女性来曲唑治疗的有效率较高。不过，本研究中6例新辅助内分泌治疗患者中仅1例达到了部分缓解；不过，6例ER阳性患者中有2例未经新辅助内分泌治疗也达到了pCR。

对于ER阳性乳腺癌来说，Ki-67增殖指数早已视为预后及预测指标。本研究中，两例pCR的病例Ki-67增殖指数为中等程度或较高。

4. 对于经典型浸润性小叶癌来说，有无必要进行HER2检测？

此前研究表明，并非所有类型的乳腺癌均需进行HER2检测，尤其浸润性小叶癌。不过，ASCO/CAP指南则建议，对于所有新确诊的乳腺癌患者必须进行HER2检测。本研究中并未发现可以预测经典型浸润性小叶癌HER2阳性的特异性临床病理特征。

见于本研究发现，至少部分HER2阳性经典型浸润性小叶癌会自新辅助治疗联合HER2靶向治疗获益，因此，尽管HER2阳性经典型浸润性小叶癌极为罕见，仍建议按照ASCO/CAP指南对包括浸润性小叶癌在内的所有浸润性乳腺癌进行HER2检测。

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参考文献

Huang X, Chen H, Ding Q, et al. Clinicopathological features of and neoadjuvant therapy for HER2-positive classic invasive lobular carcinoma. Hum Pathol. 2021;S0046-8177(21)00131-3. 

doi:10.1016/j.humpath.2021.07.010