1 概述

肾细胞癌（RCC）是成人最常见的肾脏恶性肿瘤，环境因素在RCC发生中起着重要作用，包括吸烟、肥胖（特别是女性）、高血压、肾结石、雌激素治疗等。血尿、腰部疼痛和季肋部包块是RCC典型三联征，但出现典型三联征一般已是临床晚期。肾脏集合管癌(collecting duct carcinoma，CDC)是一种少见高度恶性上皮源性肿瘤。CDC又称Bellini管癌，起源于肾髓质锥体Bellini集合管上皮细胞，是一种有乳头状突起的囊性肾细胞癌。CDC占所有肾脏恶性上皮性肿瘤比例为0.4%-2.1%，因其高度侵袭性强及临床预后差，故患者发现时往往已经有远处转移。

1949年由Foot和Papanicolaou首先描述并报道，但直到1986年Fleming和Lewi详细描述6例CDC临床特征和病理形态学后，才被认为是一种独立的肾细胞癌病理亚型。目前大宗病例研究少见，近年报道最大样本量为95例，文献主要多来自病例报告、小宗样本分析或综述文章。临床及病理医师对其认识十分有限，病理诊断时具有很大难度性，因此在常规病理诊断工作中，病理医师应严格把握其诊断标准，减少误诊或漏诊情况发生。 

2 临床特征

文献报道CDC患病年龄从6岁到87岁不等，50-60岁最常见，平均年龄为53岁，男女之比约2：1，临床症状无特异性，主要表现为腰背痛、肉眼血尿、疲惫、体重下降等，其中血尿是其最常见的症状，也可起病隐匿，影像学早期诊断困难。该肿瘤病程短及进展快，临床预后差，80%患者确诊时已发生转移，转移部位包括淋巴结、肺、肾上腺、骨和肝等，5年生存率极低，临床Ⅲ期或Ⅳ期患者常常在1-2年内死亡。

CDC起源于肾脏髓质集合管，多向肾脏皮质髓质及肾盂浸润性生长方式。当肿瘤体积较小时，常呈圆形或类圆形，局限于肾髓质而肾脏轮廓不会明显改变，这与CCRCC外生性生长特性不同；而当肿瘤体积较大时，则与肾脏实质分界不清，肾脏体积增大，这一生长特点也使得其在影像学上的表现因肿瘤大小而表现出差异性。

王玉涛等对５例CDC患者CT影像资料进行分析发现，肿瘤实质性部分平扫时呈等密度或略高密度，而少数呈稍低密度，CT值略高于肾皮髓质，多期增强扫描呈轻度至中度不均匀进行性强化，强化程度均低于肾皮质髓质，其中2例肿瘤出现囊实性改变。关于CDC磁共振的影像学表现特点，有学者认为肿瘤行磁共振平扫时，于T1W1呈等或稍高信号，T2W1呈低信号，增强后呈轻度均匀或不均匀延迟强化；也有学者报道称CDC通常表现为乏血供肿块，有着不规则的轮廓或呈浸润性生长方式，肿瘤内部因出血、坏死及囊变等结构而呈不均匀性改变，T2像上常呈低信号影。但由于缺乏特异性，当影像学上怀疑为CDC时，通常选择手术送检病理确诊。 

3 病理学特征

CDC典型大体病变为灰白色或棕褐色的肾髓质中央肿块，可见坏死及卫星灶，晚期侵及肾周脂肪囊及肾窦等。肿瘤向肾盂和肾皮质呈侵袭性生长，切面灰白色或淡黄色、颗粒状，边界不清，质地较韧，无假包膜，可有出血、坏死及囊性变。小血管侵犯及肾静脉侵犯约可在20％病例中见到。

组织形态学结构通常为腺泡、管状、管状乳头状等多种生长模式，小梁状、巢状、筛状、条索结构也可存在，部分区域可形成微囊，部分腔隙内可见黏液，不规则成角的管腔浸润肾实质，坏死和核分裂常见，部分病例有肉瘤样分化。有明显的促纤维结缔组织反应，间质内可见以淋巴细胞为主的炎细胞浸润。肿瘤细胞呈柱状或立方形，界限不清，胞质嗜酸性或透明状，偶尔呈颗粒状；胞核深染，核仁明显，呈现“鞋钉”样突入管腔是其特征性表现；细胞异型性明显，核分级通常都较高，核分裂象易见；间质内常常伴明显促纤维组织增生性反应及较多炎细胞浸润；部分病例可伴有肉瘤样或横纹肌样分化，肿瘤常伴随凋亡及凝固性坏死，周围肾集合管可见不典型增生。

关于CDC诊断标准，在WHO(2004)肾肿瘤分类中包括6条主要标准及4条次要标准，其主要标准包括：肿瘤位于肾锥体(肿块较小时)；典型组织学呈不规则小管状结构，细胞核分级高；炎性纤维性间质伴大量粒细胞；免疫组化标记CK(H)阳性；荆豆凝激素阳性；无尿路上皮癌。其次要标准包括：肿瘤位于肾中央(肿块较大时)；乳头状结构有宽大的纤维性轴心和纤维化间质；广泛的肾内外和淋巴结及静脉浸润；肿瘤周围的小管细胞有异型。但随着研究的深入，因其中部分标准相对来说不具有特异性，因此WHO(2016)肾肿瘤分类对CDC提出以下诊断标准：①发生于肾髓质的肿瘤；②明显小管状结构；③具有促结缔组织增生的间质；④高级别细胞核特征；⑤浸润性生长方式；⑥不伴有其他类型肾细胞癌或尿路上皮癌成分。但前5条依不具有明显特征性，常规外检工作中重点还需参考第6条，即广泛取材前提下绝对无其他恶性肿瘤成分时才可做出CDC诊断。 

CDC免疫表型谱系较为广泛，CK7、CK8、CK19、34BE12、Vimentin、 PAX2、PAX8、OCT3/4、INI-1等均呈阳性表达，CK20、P63、GATA3、CD117、P504S、GATA-3和S100P等均阴性，目前尚缺乏特异性标记物。研究表明UEA1和PNA在CDC中也呈阳性，但因不同病例免疫组化抗体表达情况不尽相同，往往需要多种抗体联用来综合评价。黏蛋白染色一般阳性，黏液卡红染色可见黏液小体。电镜检查可见癌细胞有丰富的中间丝，细胞间见桥粒，并可见微囊形成，未见未见明显脂滴及包涵体，未见质膜内褶，糖原不丰富。根据镜检免疫组化、植物血凝素和CK(H)阳性均说明该肿瘤的Bellins管上皮细胞来源。

4 分子遗传学

肾集合管由皮质延伸至乳头顶部，由闰细胞和主细胞组成。闰细胞仅位于集合管近段，主细胞自近而远均有分布。肾嗜酸细胞腺瘤和嫌色细胞癌起源于闰细胞，而集合管癌、髓质癌则被认为起源于远段的主细胞。目前绝大多数研究支持该理论学说。

Steiner等对CDC分子水平研究示57%患者染色体1q具有杂合性丢失，提示其可能在CDC发生发展过程中起重要作用。Polascik等发现CDC患者也会出现6p、8p、12q染色体缺失。研究发现45%CDC患者肿瘤细胞中会出现Her2基因异常扩增；8%CDC患者染色体3p25-26区域出现VHL基因改变。Pal等研究分析17例CDC基因改变，发现29%存在NF2基因改变，24%存在SETD2基因改变，18%存在SMAＲCB1基因改变，12%存在CDKN2A基因改变；PTK3CA、PIK3R2、FBXW7、BAP1、DNMT3A、HRAS基因各有6%患者发生改变，所以CDC发生分子机制比较复杂。综合目前研究结果尚未发现特异性分子检测指标，有待于大宗病例深入研究探索。

此外有研究认为这一系列遗传信息改变的发现预示着潜在的靶向治疗途径，包括：①mTOR途径阻（NF2、VHL、PIK3CA及PIK3R2）；②脱乙酰化酶阻断（FBXW7）；③EZH2阻断（BAP1、SMARCB1）；④血管内皮生长因子阻断（VHL）；⑤DNA甲基转移酶阻断（DNMT3A）；⑥EGFR抑制剂抵抗（HRAS）；⑦ CDK4/6阻断（CDKN2A）。

5 鉴别诊断

CDC早期临床症状无特征性，形态多样性，不典型时易与其他肾良性或恶性肿瘤混淆，诊断较困难，常依靠排除性诊断。包括乳头状肾细胞癌、肾髓质癌、腺管分化的尿路上皮癌、肉瘤样肾细胞癌、转移性癌、原发性肾盂腺癌等鉴别等。此外CDC少见，如果遇到肾肿瘤排除了以下肿瘤，但还不具有典型CDC形态学特征，应该把它归为未分类的肾癌，而不是CDC。 

①高级别乳头状肾细胞癌：来源于近端肾小管上皮细胞的低度恶性肿瘤，临床预后差异很大，大体常有出血、坏死和囊性变，呈膨胀性生长，边缘可有假包膜，常累及双侧肾。形态学上以乳头状排列结构为主，可见典型的乳头及梁状、管状、假复层等不明显乳头形式，间质内促纤维组织增生性反应和炎细胞浸润少见，并有不同程度的泡沫细胞聚集、血色素沉积和砂砾体形成；免疫组化染色肿瘤细胞除P504S和CK7阳性外，CD10也可阳性表达。但因缺乏特异性，常规病理诊断时免疫组化结果仅作为参考诊断，分子遗传学7、17号染色体三体性，在男性存在Y染色体丢失，无染色体3p丢失。

②肾管状囊性癌：该瘤以前多被归类为低级别CDC，但最近遗传基因学研究认为，它有自己独特的形态学特征。管状囊性癌一般预后较好，镜下界限清楚，无包膜，由大小不等的小管及囊腔构成，内衬扁平或柱状嗜酸性细胞，呈鞋钉样，异型性不明显。免疫谱系与CDC重叠，但管状囊性肾细胞癌体积小，位于肾皮质和缺乏促纤维间质和乳头状结构。

③肾髓质癌：与CDC在形态学及免疫组化谱系上有很多重叠之处，但一般认为髓质癌是CDC的一种更加具有侵袭性的变异型。鉴别诊断主要依靠临床病史、免疫组化标记及分子遗传学特征。肾髓质癌有其独特的临床特征，发病年龄要比CDC小(30-40岁)，平均年龄22岁，好发于非洲裔美国人，患者往往伴有镰状红细胞贫血；发现时常转移至淋巴结、肺和肝。镜下见组织由片状低分化肿瘤细胞，肿瘤细胞呈网状、卵黄囊样、片状、微乳头状等排列方式，中性粒细胞、淋巴细胞及嗜酸性粒细胞等多种炎细胞同时浸润肿瘤的间质，有时可以形成微脓肿灶。肿瘤细胞大，胞质嗜酸性，胞核空泡状，核仁明显，部分可伴鳞状上皮化生。分子遗传学上表现为INI-1基因失活，从而在免疫组化染色时出现INI-1蛋白失表达。该肿瘤更为罕见，因此在常规病理诊断中诊断肾髓质癌时需非常慎重。

④高级别尿路上皮癌：尤其肾盂肾盏伴和/或不伴腺样分化内生性浸润性尿路上皮癌，分析原因如下：⑴大体标本检查未重视肿瘤与肾盂肾盏关系。⑵取材时没给予肿瘤和肾盂肾盏黏膜移行处特别关注。⑶镜下检查忽略肾盂肾盏黏膜肿瘤性增生包括原位癌成分。⑷免疫组化染色未联用多种抗体综合评价。⑸忽略临床信息重要性。高级别尿路上皮癌可为小管和小管乳头结构，癌细胞排列紊乱，胞质嗜酸性或双染，可有黏液分泌，核分裂象易见，常伴尿路上皮的不典型增生和原位癌，且多为多灶性，免疫表型P63、CK20和GATA3阳性表达，分子遗传学常有p53基因的改变。Alhadine等研究认为PAX8与P63标记物有助于CDC与尿路上皮癌的鉴别，CDC表达PAX8而不表达P63，尿路上皮癌则相反。

⑤转移性腺癌：多种器官和组织的肿瘤均可转移到肾，较常见的是肺乳腺、胃肠道、胰腺和皮肤(恶性黑色素瘤)及甲状腺癌等部位转移，（笔者曾总结2例肺癌肾脏转移），通常肿瘤为多灶性，体积小、界限清楚、双侧性肿瘤。临床病史尤为重要，特异性免疫组化染色亦可帮助鉴别。 

⑥黄色肉芽肿性肾盂肾炎：常由泡沫细胞、组织细胞、多核巨细胞和其他炎性细胞等构成肉芽肿样结构，伴有纤维结缔组织增生及肾间质毛细血管增生、扩张和充血。

⑦透明细胞肾细胞癌：肿块与周围肾组织界限清楚，癌细胞胞质透明或嗜酸，有特征性纤细血管网，部分区域可以出现其他组织学结构，如肉瘤样结构、纤维黏液样间质、钙化和骨化。免疫表型： CK7常阴性，包括CK14和CK34βE12在内高分子量角蛋白几乎均为阴性。

⑧肉瘤样肾细胞癌：恶性度高，来源于近端肾小管单位，体积较大，切面灰白色，常见出血及坏死，异型性明显，核分裂象多见，镜下有多形性，以梭形细胞、多核瘤巨细胞和纺锤形细胞为主，肉瘤成分可向骨和软骨分化。免疫组化标记SMA及Vimentin等强阳性表达。

⑨原发性肾盂腺癌：在炎症和结石刺激致腺性化生基础上发生罕见恶性肿瘤。真正腺癌应是不仅分泌黏液，而且有真正腺腔样结构，可分为腺管绒毛状、黏液性、乳头状和印戒细胞癌几个亚型。

6 临床治疗及预后

由于发病率低，至今还没有发现有效的治疗方法，据现有的资料分析，治疗主要以根治性手术切除为主，因肿瘤对化放疗均不敏感，且缺乏相应的靶向治疗措施，目前手术后无明确有效的辅助治疗手段。有报道称吉西他滨联合顺铂方案能起到一定的疗效。Procopio等对7例接受靶向治疗CDC患者资料进行回顾性分析后认为，靶向药物在CDC中显示一定活性，需要深入研究找出该肿瘤生物标志物，从而总结出一套系统性靶向治疗方案。

CDC是一种高度恶性肿瘤，发现时多数已到晚期，具高度侵袭性，常生长迅速，易发生淋巴结及远隔脏器转移，预后极差，常见转移部位包括肺、肝、骨、肾上腺和脑等，约2/3患者在诊断后2年内死亡。May等收集95例CDC分析CDC特异性Cox危险模型分析，并指出美国麻醉师(ASA)评分3-4分（１分）、肿瘤直径＞7cm（１分）、淋巴道和血行侵袭转移（2分）、高WHO/ISUP核分级（3分）和淋巴结血管侵袭（１分）是肿瘤预后不良的危险因素。其中总分０-７分，危险分层：低风险（０-２分），中度风险（３分），高风险（４-７分），此3种危险分层5年肿瘤生存率分别为96％、62％、８％。有研究表明HER-2基因扩增、PD-L1表达、中性粒细胞与淋巴细胞数量比值≥4均提示CDC预后较差。此外Kwon等研究表明临床分期是CDC 预后的重要因素，早诊断和早治疗可以延长患者的生存期。 

7 小结

综上所述CDC是一种罕见的侵袭性较强的肾实质肿瘤，进展快，转移早，病程短，总体预后不良，易出现淋巴结和远处转移。确诊的金标准是病理检查；由于发病率低，至今未发现有效的治疗方法，手术切除仍是CDC 主要治疗方法，靶向治疗可能是术后辅助治疗CDC的有效方案，所以分子遗传学的深入研究可为靶向治疗提供帮助，有望提高患者的生存期。因此早诊断早治疗是CDC患者获得良好临床预后的关键。

图1 CT示右肾中上极团块状软组织影像；图2肿瘤大体位于肾髓质，堵塞肾盂导致肾脏积水，肾脏呈蜂窝状；图3肿瘤间质促纤维组织增生性反应明显；图4肿瘤周围集合管呈不典型性，并有移行；图5肿瘤细胞核异型性显著，核仁明显，核分裂象多见；图6肿瘤细胞CK7弥漫强阳性；图7肿瘤细胞呈PAX8阳性；图8肿瘤细胞呈GATA3阴性；图9电镜肿瘤细胞被覆于结缔组织表面，间质胶原丰富；图片来源于参考文献3，7，9，10，11，如有侵权，请联系删除。

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