胃淋巴上皮瘤样癌( lymphoepithelioma-like gastric carcinoma，LELGC)是胃癌的一类少见组织学亚型。1976年由Watanabe等首次报道并命名，1990年有学者发现LELGC与EBV感染密切相关。WHO(2010)消化系统肿瘤分类将其独立描述，又称伴有淋巴样间质的胃癌(gastric carcinoma with lymphoid stroma)或胃髓样癌。LELGC临床上罕见，目前国内文献多为个案或小宗报道。在临床工作中常被诊断为胃低分化癌，未能单独将其分型。关于其临床病理学特征和淋巴样间质的免疫表型等认识不足，特别是低分化腺癌细胞散在分布于淋巴样间质背景中，容易被误诊为MALT淋巴瘤，故有必要加深对其临床病理形态学特点的认识。笔者曾在临床外检工作碰到1例LELGC，现将临床特征，病理形态学及免疫组化结果，分子检测结果，临床治疗及预后情况，复习相关国内相关文献资料，现汇报如下。

1、病例汇报 

患者男，41岁，患者缘于2年前无明显诱因出现胃区疼痛，无反酸及规律性疼痛，自行口服奥美拉唑治疗，于20天前大便呈黑色板油状伴全身乏力，当地医院诊为“上消化道出血”，给予抑酸止血等治疗，于2019年8月5日行胃镜检查示胃体巨大溃疡性病变并取病理检查示：低分化腺癌。为进一步检查及治疗，门诊以胃占位入院。入院完善各项检查，择期在全麻下行剖腹探查及根治性全胃切除术。

   送检切除的全胃标本：小弯侧可见一溃疡性肿物，肿物大小6*5*1.5cm，切面灰白色，质中，界尚清。镜下见肿瘤组织多呈推挤式浸润性生长，排列成腺腔或条索状，肿瘤细胞中等大小，多角形或卵圆形，胞质嗜双色性或碱性，核呈空泡状，核膜厚，核仁明显，核分裂象可见；间质见淋巴细胞和浆细胞浸润，可见淋巴滤泡形成（图1-2）；周围胃呈慢性萎缩性胃炎；免疫组化结果示肿瘤细胞Cytokeratin(+)（图3），CDX-2、CK20和CK7(-), Her-2 (0),肿瘤细胞增殖指数Ki-67约60%（图7）,间质细胞CD138（图6）、CD20（图5）和CD3（图4）（+）；分子病理结果示EBER病毒鉴定检测为(+)（图8）。

病理诊断：全胃根治标本-低分化腺癌，溃疡型，间质大量淋巴细胞浸润，符合淋巴上皮瘤样癌（LELGC）。根据病理结果，临床给予静脉化疗，具体方案：奥沙利铂+替吉奥，同时辅以免疫治疗。目前随访至今患者状态尚可。

图1 肿瘤组织呈推挤式浸润性生长，排列成腺腔或条索状，间质见淋巴细胞和浆细胞浸润，100倍；图2 肿瘤细胞中等大小，多角形或卵圆形，胞质嗜双色性或嗜碱性，胞核呈空泡状，核膜厚，核仁明显，核分裂象可见，200倍；图3 肿瘤细胞CK弥漫强阳性，EnVision法；图4间质细胞CD3阳性，EnVision法；图5间质细胞CD20阳性，EnVision法；图6 间质细胞CD138阳性，EnVision法；图7肿瘤细胞增殖指数约60%，EnVision法；图8 EBER分子检测阳性

2、讨论

2.1 临床特征

LELGC临床症状与普通型胃腺癌类似，常表现为腹痛伴/不伴呕血、黑便、吞咽不适等，部分病例以呕血伴/不伴黑便为首发症状。好发于中老年人，文献报道发病年龄16-81岁，

平均发病年龄为55-58岁，男性患者多见，其发病率是女性2倍以上，可能与职业或生活习惯有关。LELGC大多数发生在近端胃，部分可见于胃残端，亦可见于胃窦，而传统胃腺癌则好发于胃窦。LELGC占全部胃癌病例1%-4%，且其发病率具有明显地域性差别。 

2.2 病理学特征 

LELGC大体早期形成境界清楚病灶，后期可呈推挤性浸润生长。肿瘤多为溃疡型，少数为隆起型，也有文献报道为黏膜下肿物。切面灰白或灰红色，质中等，界不清。镜下肿瘤细胞呈条索状或小巢状排列分布，部分排列较为分散性，局部可形成小腺样结构；肿瘤细胞圆形或不规则，胞界不清，胞质少，胞核多呈空泡状，具有明显核仁，核分裂象偶见；背景为显著的淋巴样间质，主要为T淋巴细胞，还有部分B淋巴细胞、浆细胞、NK细胞及树突状细胞，偶可见淋巴滤泡形成；肿瘤间质通常较少有纤维结缔组织反应，常见类似于推挤式的浸润边界。少数LELGC病例可伴有传经典腺癌成分，少数肿瘤内可见出现多量巨细胞反应，甚至伴有肉芽肿结构形成。

免疫组化：LELGC肿瘤细胞同普通型胃癌，淋巴样间质为CD20或CD3阳性的B或T淋巴细胞，CD3阳性T细胞明显多于CD20阳性B细胞，T细胞弥漫性浸润于肿瘤内部和周围，而B细胞主要位于淋巴滤泡内。同时可有数量不等浆细胞和巨噬细胞，浆细胞免疫球蛋白轻链kappa和lambda阳性表达，且无限制性表达证明其为多克隆性。这种混合性淋巴样间质形成特殊的肿瘤微环境是LELGC病理组织形态学特征，与其特殊的临床生物学行为相关，值得我们进一步深入研究探索。

长期以来关于LELGC的认识是模糊不清的，与胃髓样癌、伴有淋巴样间质的胃癌混淆。因此WHO(2019)胃癌最新分类中LELGC并未与胃髓样癌区别，二者均属于富于淋巴样间质的胃癌，但目前认为二者在形态学上是有差异的。LELGC两种组织学形态，一种为肿瘤细胞排列成巢团状；一种为肿瘤细胞单个散在分布。无论哪种组织形态学，肿瘤内部丰富的淋巴样间质是其共同特点，肿瘤细胞边界不规则，呈浸润性生长。而胃髓样癌的病理组织学表现为肿瘤细胞呈片状、巢团状、小梁状合体细胞样排列，大而多角形的肿瘤细胞，胞核呈空泡状，核仁明显，肿瘤边界清楚，呈推挤性浸润生长，淋巴细胞及浆细胞浸润在肿瘤边缘显著。故二者鉴别诊断比较困难。

2.3 鉴别诊断 

① 伴普通炎症反应的传统型胃腺癌：肿瘤成分显著多于炎细胞，间质浸润淋巴细胞及浆细胞少，且多为局部性浸润，间质结缔组织增生性明显，不同于LELGC的肿瘤内有弥漫性淋巴细胞浸润。二者肿瘤细胞的分化排列也不同，普通类型胃腺癌细胞排列呈腺管状、乳头状、条索状或弥漫性分布，亦可为黏液性腺癌等成分。根据文献报道LELGC临床预后优于普通型胃腺癌。

② 黏膜相关淋巴组织边缘B细胞淋(mucosa-associated lymphoid tissue，MALT)：由于LELGC与MALT淋巴瘤的病理组织学形态类似，故二者鉴别诊断非常必要。后者是胃肠道常见的淋巴瘤，肿瘤细胞位于黏膜固有层，为混合性异型B淋巴细胞，包括边缘区细胞、单核样B细胞、小淋巴细胞和散在的免疫母细胞等，其特征性形态学改变为异型淋巴细胞浸润破坏腺上皮，形成特征性的淋巴上皮样病变。MALT淋巴瘤也常有浆细胞分化，但淋巴细胞有异型性，且常有免疫球蛋白轻链kappa和lambda限制性表达。免疫组化染色可显示局部被肿瘤性淋巴细胞破坏残存的腺体，大部分区域无上皮细胞免疫标记阳性细胞，所以只要在理论上认识这两种肿瘤的病理学特点，细致组织形态学观察和结合免疫组化染色，可准确鉴别这两种形态类似但预后和临床治疗完全不同的肿瘤。最近文献报道了1例皮肤同时发生LELC和MALT，而两种肿瘤细胞混合存在，提示二者存在着某种联系性。

③ 上皮样型恶性黑色素瘤：肿瘤细胞呈巢状或片状分布，细胞黏附性差，细胞卵圆形或梭形，胞核呈空泡状，核仁大而明显，易与LELGC混淆。免疫组化标记物S-100和HMB45 等阳性表达，上皮性标记物CK和CEA阴性，有些胞质中可清晰看到黑色素颗粒沉着。

④ 胃神经内分泌肿瘤：肿瘤细胞呈梁状或巢状排列，可见菊形团等结构，神经内分泌标记物NSE、CgA、Syn等阳性表达。电镜下可见瘤细胞内有神经内分泌颗粒。

⑤ 间变性大细胞淋巴瘤：由一致较大的肿瘤细胞组成，肿瘤细胞可呈上皮样，胞质淡染，核圆形或椭圆，核仁清晰，具有特征性细胞核呈马靴样、分叶状、肾型或胚胎样、“U”字形偏位、核旁胞质红染区，周围伴有反应性淋巴细胞，与LELGC很难鉴别，该肿瘤细胞表达CD30和CD45等标记物，而不表达CK、CEA等上皮标记物，具有诊断意义。

⑥ 肉芽肿性胃炎：因少部分LELGC可见伴巨细胞的肉芽肿结构，肿瘤细胞可类似于上皮样组织细胞，EMA阳性可证实上皮性来源。

⑦ 转移性淋巴上皮瘤样癌：形态学改变与LELGC相似，但转移癌往往从黏膜固有层向黏膜表面生长，肿瘤细胞与胃黏膜上皮无移行关系，表达CK5/6、P40等鳞状细胞癌标记物，在鼻咽部等胃外部位可找到原发病灶。

2.4 病因学

EBV是一种属于疱疹病毒科的嗜淋巴细胞病毒，全球超过90%的成年人可携带此病毒。EBV 与多种淋巴造血系统肿瘤和上皮恶性肿瘤相关，包括传染性单核细胞增多症、Burkitt淋巴瘤、霍奇金淋巴瘤、未分化型鼻咽癌及EBV相关性胃癌。

EBV感染胃黏膜上皮主要有以下几种机制：①EBV直接感染上皮细胞，在上皮细胞内潜伏状态形式存在，随着时间延长或当机体免疫力低下时直接致癌；②与EBV阳性B淋巴细胞融合感染上皮细胞；③经过其他受体介导进入上皮细胞；④通过唾液途径感染。EBV进入宿主细胞后可通过以下机制致瘤：①EBV编码潜伏膜蛋白干扰宿主细胞基因表达，导致癌基因和抑癌基因异常表达。LMP2A通过STAT3磷酸化上调DNA甲基化酶1(DNMT1)表达，导致抑癌基因PTEN启动子甲基化，从而抑制PTEN表达，从而促进肿瘤细胞生长。②EBV编码微小RNA(miRNA)，干扰宿主细胞基因表达，促进肿瘤细胞发生。胃黏膜上皮缺乏EBV受体CD21，因此EBV感染胃黏膜的机制目前尚不清楚。近几年分子遗传方面的研究表明LELGC通过EBERs、潜伏膜蛋白2A(latent membrane protein 2A，LMP2A)、BARTs等潜伏基因致瘤，但仍尚待大样本深入研究探索。

大部分文献研究认为LELGC发生与HP感染无关，但也有研究认为EBV更容易感染萎缩或化生的胃上皮细胞而HP感染后的慢性萎缩性胃炎、肠上皮化生则成为EBV感染易感因素。EBV和HP在LELGC发生发展中是否具有协同作用，目前尚有一定的争议性。

此外有研究认为高频微卫星不稳定性(microsatellite instability-high，MSI-H)和LELGC有关，文献报道MSI-H在胃癌中的发生率为7% -39%，且具地域差异性。Chiaravalli 等也证实7例EBV阳性而MSI阴性胃癌主要在近端胃或残胃；组织形态学更类似典型鼻咽部未分化癌，故胃对不同的致癌路径的区域敏感性不同，从而提示EBV和MSI是互不关联因素。

2.5 治疗与预后 

目前LELGC尚无特殊治疗方法，治疗同传统型胃腺癌，为内镜下黏膜剥脱术或手术根治切除辅以化疗，尚无抗EBV感染的确切治疗方法。一项研究显示通过诱导受EBV感染上皮细胞自溶可起到间接抗EBV病毒治疗效果，故有望提供治疗一个新选择。化疗及放疗效果有待进一步研究。近年来免疫抑制因子程序性死亡分子-1（programmeddeath-1，PD-1）/程序性死亡分子配体-1（programmed deathligand-1，PD-L1）抑制剂在恶性肿瘤领域已取得显著的进展。新研究发现LELGC存在PD-L1和PD-L2，其与表达PD1的T细胞结合后可启动抑制性通路从而抑制机体抗肿瘤免疫反应。因此PD-1或PD-L1特异性抗体能够阻断PD-1通路从而重新活化T细胞并使其增殖，达到增强抗肿瘤免疫目的。但目前PD-1或PD-L1特异性抗体在患者中的疗效还需进一步的大宗临床试验，而PD-1／PD-L1抑制剂有望成为治疗LELGC一种有效临床手段。

关于LELGC预后文献报道不一。前期研究发现EBV阳性胃癌和EBV阴性胃癌预后无明显差异性。随后有研究认为伴有淋巴间质的进展期胃癌5年生存率较不伴淋巴间质者为高；多中心大样本研究发现，EBV阳性进展期胃癌与临床分期呈负相关，病死率较EBV阴性的胃癌低，提示进展期EBV相关性LELGC临床预后较好。故LELGC具有较传统型胃腺癌较好的预后，低淋巴结转移率是其主要特点，而浸润的CD8阳性T淋巴细胞可能是肿瘤具有低淋巴结转移率的重要原因。

3、EBV相关胃癌

Tokunaga等首次将通过原位杂交技术证实胃癌细胞EBER阳性者定义为EBV相关性胃癌(Epstein Barr virus associated gastric carcinoma，EBVaGC)。EBVaGC组织形态学特点有：①肿瘤以中分化管状腺癌和低分化实体性腺癌为主；②间质大量淋巴细胞浸润；③男性患者高于女性④多见于贲门部、胃底及胃体部等，而少见于胃窦部；⑤早期胃癌中含有特异性花边样图案，这是淋巴细胞在黏膜细胞周围形成的特殊形态。EBVaGC约占胃癌10%，主要有两种组织学亚型：普通型胃癌和LELGC，其中LELGC约占80%。

4、小结

综上所述LELGC是一种罕见的胃癌组织学亚型，具有独特的临床病理组织形态学、分子遗传学、临床预后较传统型腺癌好特点。目前发病机制尚不明确，好发于中老年男性的近端胃。胃LELC镜下多为低分化癌伴有显著的淋巴样间质，EBER原位杂交有助于该病的诊断，其临床预后好于普通型腺癌。正确诊断LELGC有助于对其进一步了解和认识，为病理和临床医师的诊断和治疗提供病理学依据。总之LELGC是一种罕见的具有特殊临床病理学特点的低分化腺癌，可能与EBV感染有关，要正确认识避免误诊。PD-L1高表达等特点，PD-1/PD-L1抑制剂或许是未来治疗LELGC 的一个有效手段。

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