对于病理医师来说，提到Whipple病可能会立即想到该病在十二指肠活检标本中的典型表现：肠黏膜被含PAS阳性物质的泡沫状巨噬细胞浸润，绒毛变形。其实，Whipple病是一种慢性细菌感染，通常累及小肠，但可以出现多系统受累，如淋巴结、脾、肝、中枢神经系统、心脏和滑膜。近日，意大利帕多瓦大学（University of Padua）病理医师Pizzi等人在《Int J Surg Pathol》杂志发表文章，报道了一例Whipple病导致淋巴结肿大的病例，并对类似情况下的病理鉴别诊断进行了简单总结。为帮助大家更好的了解这类病变，我们将该文要点编译介绍如下。

病例展示

患者65岁男性，既往史无特殊，因数月来背部疼痛、体重减轻15公斤、轻度胃肠道不适、偶有盗汗而就诊。血常规检查轻度贫血，白细胞及血小板在正常范围。血沉及C反应蛋白水平升高。血、尿、大便微生物检测及血清肿瘤标志物检查均未见异常。

CT检查可见腹膜后和肠系膜淋巴结肿大，胸部及腹部未见病变。影像学结果提示淋巴瘤，行肠系膜淋巴结活检。组织病理学检查，可见淋巴结被片状组织细胞取代，组织细胞的胞质细腻、颗粒状，呈弱嗜酸性。偶见泡沫状细胞及多核巨细胞，局灶囊性变。淋巴细胞呈散在簇状，主要为成熟淋巴细胞，被膜下偶见浆细胞。免疫组化检查，组织细胞弥漫阳性表达CD68，不表达S100和CD1a。特殊染色，这些细胞中有大量PAS阳性颗粒，淀粉酶消化后PAS染色仍有着色。银染阴性。

上述结果高度提示Whipple累及淋巴结。临床行上消化道内镜检查并活检，可见十二指肠绒毛增宽，其中有片状的PAS阳性、淀粉酶消化后仍有着色的组织细胞，与淋巴结活检中所见一致。十二指肠活检标本分子检测证实有Tropheryma whipplei感染。

图1. 肠系膜淋巴结活检病理检查，低倍镜下可见组织细胞呈融合片状分布，部分区域有硬化及囊性变。

图2. 肠系膜淋巴结病理活检高倍镜所见，组织细胞胞质淡染、细腻颗粒状，免疫组化CD68阳性，而S100阴性。

图3.（左） 肠系膜淋巴结病理活检特殊染色，PAS阳性，插图为高倍。（右）十二指肠活检，组织学表现及特殊染色结果与淋巴结相似，也可见PAS阳性的片状组织细胞；插图为高倍。

确诊后，经羟氯喹及长期抗生素（头孢曲松、强力霉素）治疗，症状迅速缓解，临床表现好转。

小结

单核吞噬细胞系统（mononuclearphagocytic system）在人体组织的分布非常广泛，因此组织细胞增生包括了一组临床表现和病理特点不一的病变。实际工作中，准确诊断可能会有一定困难，常需临床-病理密切结合才能做出准确鉴别。

组织细胞和巨噬细胞是先天免疫及获得免疫中的关键组成部分。对于先天免疫反应来说，它们的功能是吞噬并破坏外源性病原体，破坏细胞及其他组织成分，同时可以通过刺激纤维母细胞和内皮细胞增生而促进受损组织的重塑。对于获得性免疫反应来说，则作为抗原呈递细胞并介导免疫功能和损伤修复功能。

1907年，George H. Whipple首先描述了Whipple病。当时的文献指出，吸收障碍、肠系膜淋巴结肿大、关节痛、皮肤色素沉着，是该病的特征性表现，且推测是一种特殊的感染性病变。此后研究表明，该病的病原体可能是Tropheryma whipplei。

Whipple病一般是在十二指肠活检标本中做出诊断，淋巴结表现者极为罕见。Whipple病所致淋巴结肿大，需要鉴别几种组织细胞相关的病变，具体如Rosai-Dorfman病、结节病及结节病样反应、结晶贮积性组织细胞增多症（crystal storing histocytosis，CSH）、溶酶体贮积病（lysosomal storage disorders，LSD）、淋巴结软斑病以及较为少见的组织细胞肉瘤、朗格汉斯细胞组织细胞增生症、Erdheim-Cherst病（Erdheim-Cherst disease，ECD），具体简述如下。

Rosai-Dorfman病可以发生于淋巴结，也可发生于淋巴结外，有时还可伴有其他免疫系统病变。发生于淋巴结时，表现为体积较大的S100阳性组织细胞成片分布，导致淋巴窦显著扩张，因此该病又称为窦组织细胞增生伴巨大淋巴结病。形态学一般还会有特征性的伸入运动表现，即组织细胞的胞质内有形态完好的淋巴细胞。

图4. Rosai-Dorfman病，形态学可见片状组织细胞，且有伸入运动的表现，免疫组化S100强阳性。

结节病及感染、免疫系统病变、肿瘤等情况下的结节病样反应也可类似淋巴结的Whipple病。不过，前两者的病变性质为明确的肉芽肿性炎，组织细胞的PAS染色为阴性（或仅局灶弱阳性）。

图5. 结节病及结节病样反应，是非坏死性肉芽肿性反应，偶见多核巨细胞。与Whipple病不同的是，其中的组织细胞PAS染色阴性。

结晶贮积性组织细胞增多症、溶酶体贮积病也是罕见的淋巴结组织细胞病变，可能会类似Whipple病。结晶贮积性组织细胞增多症时，其组织细胞的胞质内有结晶性包涵体，一般为单克隆免疫球蛋白。该病常伴有分泌免疫球蛋白的淋巴细胞肿瘤或浆细胞肿瘤。溶酶体贮积病则属于组织细胞内有脂质、糖蛋白、黏多糖蓄积的遗传性病变，一般发生于脾脏、淋巴结及其他结外部位，后者如肝脏、中枢神经系统。发生于淋巴结时，表现为无颗粒性、淡染组织细胞的显著聚集。临床情况与组织细胞的形态可以做出和Whipple病的鉴别。

软斑病为免疫功能异常，推测为无法控制的细菌感染。组织学上，软斑病的特点为片状分布的组织细胞，其中有PAS染色阳性、淀粉酶消化后PAS染色仍有着色的包涵体及钙化的Michaelis-Gutmann小体。淋巴结的软斑病一般会伴有较大的尿路肿物或尿路外肿物。结合临床表现，并经von Kossa染色证实有Michaelis-Gutmann小体，可以做出诊断和鉴别诊断。

图6. 淋巴结软斑病较为罕见，一般会伴有尿路及尿路外的病变。形态学为形态温和的组织细胞片状排列，胞质内有PAS阳性的包涵体及钙化的Michaelis-Gutmann小体，后者von Kossa染色阳性。

Whipple病还应鉴别累及腹部、腹膜后淋巴结的组织细胞肿瘤，如前述组织细胞肉瘤、朗格汉斯细胞组织细胞增生症、Erdheim-Cherst病。组织细胞肉瘤的细胞形态具有显著恶性表现，且PAS染色阴性。朗格汉斯细胞组织细胞增生症中的细胞免疫表型独特，S100、CD1a、langerin阳性，且该病变常常伴显著嗜酸性粒细胞浸润。Erdheim-Cherst病是一种系统性病变，常累及骨骼、中枢神经系统、皮肤，而Whipple病主要发生于胃肠道。组织学上表现为PAS阴性的泡沫样组织细胞分布于数量不等的纤维性间质中。

图7. Erdheim Chester病是结外的组织细胞增生症，偶见淋巴结受累，形态学特点为泡沫状组织细胞片状分布，有程度不等的纤维性间质。免疫组化，组织细胞弥漫阳性表达CD163和CD68，但不表达CD1a、S100。

总之，淋巴结的Whipple病比较少见，病理诊断需注意排除其他的组织细胞病变。密切结合临床，仔细评估形态学表现，并加做必要的免疫组化、特殊染色等检查，可以明确诊断。

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参考文献

Pizzi M, Sbaraglia M, De Bartolo D, et al. Beware of Histiocytes: Whipple Adenopathy and its Mimics. Int J Surg Pathol. 2021;10668969211026370. 

doi:10.1177/10668969211026370