众所周知，世界卫生组织中枢神经系统肿瘤分类将脑膜瘤分为了3级、15种组织学亚型；其中间变型脑膜瘤罕见，在所有脑膜瘤中所占比例不足5%，世界卫生组织分类中将其归为III级，且因常见局部复发、转移潜能增加、生存预后差而被视为具有侵袭性临床经过。诊断间变性脑膜瘤的组织学标准为显著核分裂（大于20个/10个高倍视野）或有显著间变性改变，后者包括了肉瘤样、癌样、恶性黑色素样的形态。其实，虽然大部分间变性脑膜瘤均失去低级别脑膜瘤中的典型组织学特征，但真正的肉瘤样化生还是属于罕见情况，如肌性分化、软骨分化、骨分化、脂肪分化、血管瘤分化等。最常见的情况下，肉瘤样脑膜瘤发生于此前曾有过脑膜瘤切除或放疗的部位，并且表现出间质的形态谱系。

真正原发或转移性肉瘤样脑膜瘤罕见，但鉴别诊断中需考虑到这一可能并加做相关检测进行排除。也正是因为肉瘤样脑膜瘤在形态学和免疫组化特点方面和真正的肉瘤有显著重叠，因此二者的鉴别有时不是那么容易。近日，美国加利福尼亚大学病理医师Lucas等人在《J Neuropathol Exp Neurol》杂志发表文章，报道了3例伴肌源性分化的肉瘤样脑膜瘤病例，并简单讨论了这类病例的诊断策略和陷阱。为帮助大家更好的了解这一问题并注意在临床实践中加以利用，我们将该文要点编译介绍如下。

病例展示

病例一为26岁女性，因脑外额底纵裂处肿瘤（extra-axial frontobasal tumor）累及蝶窦并压迫视神经就诊。手术切除并病理检查，肿瘤富于细胞，形态表现多样。大部分为多形性、梭形细胞构成，呈束状及席纹状生长，背景为致密胶原；局灶累及硬脑膜。这样的肉瘤样区域中，核分裂最高达20个/10个高倍视野。散在坏死。其余部分区域，肿瘤更符合脑膜瘤的经典特征，如细胞呈上皮样、似有轮辐状结构。

图1. 病例一组织形态学所见，瘤细胞为具有多形性的梭形表现，呈束状排列，类似纤维肉瘤。

免疫组化检测，瘤细胞不表达生长抑素受体2A（somatostatin receptor 2A，SSTR2A），散在表达EMA及PR，弥漫阳性表达vimentin。此外，大部分肿瘤细胞caldesmon、SMA均阳性，支持为平滑肌分化。Myogenin、desmin为阴性。Ki-67增殖指数高达20%。

图2. 病例一免疫组化结果，EMA（左上）及PR（右上）局灶阳性，同时caldesmon（左下）、SMA（右下）阳性。

该患者在手术手术后4个月出现局部复发；复发肿瘤的组织学表现与首次切除肿瘤的组织学表现相似。

病例二为71岁女性，右前额硬脑膜处肿物；手术切除并组织病理学检查，可见形态多样的富于细胞肿瘤。部分区域类似非典型脑膜瘤，脑膜皮细胞可见大核仁，局灶呈片状结构，核分裂增加。也可见这样的区域移行为肉瘤样组织形态的表现。肉瘤样区域表现为相互交织、束状排列的间变性梭形细胞。局灶细胞拉长，胞质呈明亮嗜酸性，且似有横纹，类似横纹肌母细胞。这样区域的核分裂高达18个/10个高倍视野。

图3. 病例二组织形态学所见，瘤细胞拉长，胞质呈明亮的嗜酸性，类似横纹肌母细胞。

免疫组化检测，EMA在经典型脑膜瘤区域散在阳性，但肉瘤样区域不表达；肉瘤样区域也不表达SSTR2A。不过，肉瘤样区域表达desmin、myogenin，而经典型脑膜瘤区域不表达，提示有横纹肌母细胞的异源性分化。Vimentin弥漫阳性，SNA阴性，PR大部分区域为阴性。Ki-67增殖指数在上述两种区域均有增高，但最高区域为肉瘤样处。

图4. 病例二免疫组化，瘤细胞表达desmin（左）、myogenin（右）。

该患者首次术后10个月出现局部复发，复发肿瘤的组织学表现为纯粹的肉瘤样。对首次肿瘤及复发肿瘤进行FISH检测，首发肿瘤中的两种成分均可见涉及染色体1p、14q、22q的缺失。肉瘤样区域部分瘤细胞有CDKN2A的缺失。复发肿瘤的细胞遗传学改变与首发肿瘤中肉瘤样成分者相似。

图5. 病例二FISH检测，证实有染色体1p、14q的缺失和22q的缺失。左图中，绿色为1p32，红色为14q32，该着色结果表明有染色体1p和14q的缺失；右图中，绿色为BCR，红色为NF2，该着色结果表明有染色体22q的缺失。

病例三为68岁女性，因后颅窝非典型脑膜瘤而行次全切术，后续行立体定向放疗。术后影像学随访证实有微小肿瘤残余，但随访3年肿瘤稳定。不过，首次术后6年时，出现平衡感逐渐丧失。复查影像学可见8.9cm异质性、信号增强肿物，占据后颅窝的大部分。再次手术切除，术中肿瘤显著纤维化表现，并侵及小脑皮质。复发肿瘤病理学检查，瘤细胞中等量，呈梭形至上皮样，细胞核增大并显著拉长，核仁明显，染色质空泡状，胞质嗜酸性。核分裂中等量，最高达5个/10个高倍视野。不过，未见经典型脑膜瘤组织学特点。可见多灶性坏死及广泛脑组织受累。

图6. 病例三，脑膜瘤首次手术切除术后随访的MRI，可见后颅窝信号增强肿物，侵及下方脑实质；再次术后病理形态学检查，瘤细胞呈梭形，细胞核增大、拉长、多形性表现，核仁明显，染色质空泡状，胞质嗜酸性。

免疫组化检测，GFAP证实肿瘤内有多处陷入的脑组织，瘤细胞局灶表达EMA，但不表达包括SSTR2A、PR在内的其他脑膜瘤标记。SMA弥漫强阳性，calponin弥漫阳性，支持平滑肌分化。

图7. 病例三免疫组化检测，GFAP证实脑部多处受累（左上）；瘤细胞局灶表达EMA（右上），不表达SSTR2A（左下），SMA弥漫阳性（右下）。

二代测序结果表明有NF2的致病性剪切供体突变（pathogenic splice donor mutation），TERT启动子区域有热点区的激活突变，BRCA1有无义突变。其他拷贝数分析证实CDKN2A/CDKN2B的纯合性缺失，且有其他多种细胞遗传学异常，详见原文。

图8. 病例三二代测序检查，证实有涉及pTERT、NF2、BRCA1的异常。

小结

本文报道了3例伴肌源性分化的真正肉瘤样脑膜瘤病例。如本文最初所述，这一的病例可自发发生，也可出现在原发肿瘤治疗后；临床上年轻人及老年人均可出现，且常见短期内局部复发。形态学方面，肉瘤样脑膜瘤可完全为肉瘤样表现而无脑膜瘤分化的证据，也可表现为经典型脑膜瘤与肉瘤样病灶相邻的情况。本文病例二的细胞遗传学分析还证实，经典型脑膜瘤和肉瘤样脑膜瘤二者之间具有克隆上的相关性，这就支持肉瘤样脑膜瘤是来自脑膜皮病变去分化或异源性分化的理论，而不能将其视为两种独立肿瘤形成的碰撞瘤。

对于病理诊断来说，加做免疫组化可以证实其异源性分化。肉瘤样区域中，经典脑膜瘤标记如EMA、SSTR2A、PR为阴性，或不像经典脑膜瘤中那么强阳性表达。需要注意的是，SSTR2A一般被视为脑膜瘤的敏感标记，即使间变性脑膜瘤也是如此，但肉瘤样组织学表现中可能会完全缺失，如本文3例所示。对于无脑膜瘤典型免疫组化特点的病例来说，找到经典型脑膜瘤组织学表现区域、和/或进行遗传学检测，有助于肉瘤样脑膜瘤的精准诊断。

对于发生在此前手术部位及放疗区的肿瘤来说，还要注意鉴别放疗所致的肉瘤。这种情况下，分子遗传学检测帮助较大。这方面具体信息请参阅原文或其他相关著作。

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参考文献

Lucas CG, Devine P, Solomon DA, et al. Sarcomatous Meningioma: Diagnostic Pitfalls and the Utility of Molecular Testing. J Neuropathol Exp Neurol. 2021;nlab053. 

doi:10.1093/jnen/nlab053