[导读] 编译整理：强子
病理学习过程中，“非典型中找典型，典型中找非典型”，对于诊断水平的进步非常有帮助。其实，各种病变也不会像经典著作中所描述的那么典型。近日，比利时病理专家Anja等人在《Int J Surg Pathol》杂志报道了一例CK7阴性的乳腺Paget病。为帮助大家更好的了解乳腺Paget病并避免实际工作中的误诊误判，我们将该文要点编译介绍如下。
病例展示
患者女性，49岁，因右乳乳晕区鳞状上皮病变并伴乳头处炎症就诊。超声及磁共振检查未见显著异常。病灶行活检并送病理检查。
HE切片中，表皮下三分之二可见体积较大、卵圆形肿瘤细胞浸润。这些细胞胞质透明，细胞核大、不规则、具有多形性。部分细胞单个散在，也有些细胞排列呈实性巢状或假腺样。
图1. 首次活检形态学所见：肿瘤细胞体积大，胞质淡染、空泡状，细胞核具有多形性，在真皮内浸润性生长。
上述组织形态符合乳腺Paget病，但反复免疫组化检测且有外对照的情况下，CK7均为阴性。PAS染色未见黏液成分。进一步加做免疫组化，这些细胞也不表达p40、S100、SOX10、CK5、CgA、Syn。AE1/AE3阳性，其他局灶阳性指标还有CK20、CEA、GCDFP-15。下方的真皮乳头有大量慢性炎症细胞浸润，并伴少许散在的噬黑素细胞（melanophages），并无明显恶性特征。
图2. 病变免疫组化检测：肿瘤细胞CK7阴性（上），p40阴性（下）。
图3. 病变PAS染色，肿瘤细胞内未见黏液成分。
由于CK7阳性对于乳腺Paget病的诊断非常关键，因此病理诊断考虑为“来源未明的原位癌成分”。由于CK5和p40阴性，因此鳞状上皮原位癌的可能性较小。神经内分泌标记阴性，CK20并无特征性的核旁逗点状着色，因此Merkel细胞癌也可以排除。免疫组化S100、SOX10阴性，因此原位恶性黑色素瘤也不太可能。综合相关资料，建议再次活检，以排除检测前因素（如固定延迟等）所致的CK7假阴性可能。
第二次活检标本中，形态学表现与第一次非常相似，也是在表皮内有相同表现的肿瘤细胞。免疫组化CK7仍为阴性。经乳腺专科病理医师会诊，建议加做免疫组化GATA3、HER2，结果GATA3为细胞核阳性着色，HER2结果1+。同时加做ER、PR，前者弥漫强阳性，而后者完全阴性。综合相关结果，最终诊断乳腺Paget病，只是其免疫组化表现不同寻常：CK7阴性、HER2为1+、ER+、GATA3+。
图4. 第二次活检标本，加做免疫组化：肿瘤细胞GATA3阳性（上），HER2结果1+（下）。
小结
乳腺Paget病是1856年首次报道的，但其最终得名则是1874年James Paget发现这一乳腺皮肤病变与下方乳腺恶性肿瘤有关之后才定下来的。乳腺Paget病约占所有乳腺肿瘤的1-3%，临床表现为乳晕区的慢性病变，常伴溃疡和/或皴裂。虽然最初发现这一病变与下方乳腺恶性肿瘤（如浸润性癌、和/或原位癌）有关，但也可发生于无肿瘤性病变的情况下。
目前关于Paget病的发生有两个理论：第一种理论认为是肿瘤性导管上皮细胞通过输乳管及伸向表皮的导管移行、播散至表皮，这种情况下导致乳头及乳晕周围皮肤增厚；第二种理论认为Paget细胞可能来源于腺性肝细胞或Toker细胞。所谓Toker细胞，可见于约10%的正常乳头处表皮内，免疫组化CK7阳性，且胞质透明，非常类似Paget细胞。
尽管文献中已有CK7阴性乳腺Paget病的报道，但很多病理医师及皮肤病理医师仍不了解这种罕见情况，可能会导致误诊误判。有作者提出可以加做HER2检测，但乳腺Paget病中约10%的病例为HER2阴性，本文病例也仅为1+。
根据上述情况，本文原作者提出加做GATA3很有帮助，文献中也有其他作者提出加做ER、PR会有帮助，但需要注意的是，乳腺Paget病中ER、PR可以呈阴性。不过，有作者提出大部分乳腺Paget病中免疫组化检测得出的分子分型结果与下方乳腺内恶性病变的结果一致，并且可能有一定的预后和治疗意义；但相关结果并不一致的情况也是存在的。
目前还不清楚CK7阴性Paget细胞的具体来源，也并不了解其分子机制。不过，综合相关理论，CK7阴性Paget病的存在，让人更加支持前述第一种理论，因为Toker细胞是CK7阳性的。结合乳腺内肿瘤的情况来说，CK7阴性乳腺癌虽然也有报道，但比较罕见，且常表现为管腔B型，即ER+、PR+、HER2-、Ki67增殖指数高。
有趣的是，CK7阴性乳腺癌常表现神经内分泌分化特征，但本文病例中，神经内分泌标记免疫组化检测为阴性。推测患者乳腺可能也会具有CK7阴性肿瘤，瘤细胞沿导管系统迁徙到表皮。不过，本文患者失访，这一点未能得到证实。
此外，本文原作者推测CK7阴性乳腺Paget病可能也是阴性肿瘤细胞去分化、CK7失表达所致，但尚需更多数据、深入研究。
总之，通过本文病例提醒病理医师，乳腺Paget病诊断中不要只记得CK7阳性，也有部分乳腺Paget病为CK7阴性。遇到类似情况，可以加做免疫组化GATA3及HER2，有助于明确诊断。
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参考文献
Anja K, Hélène D, Pascal VE, Liliane M, Mieke VB. Not All Cases of Mammary Paget's Disease are Cytokeratin-7 Positive: A Challenging Diagnosis!. Int J Surg Pathol. 2021;10668969211002920.
doi:10.1177/10668969211002920
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