[导读] 编译整理：强子
随着医学技术的进步，目前临床可用检查方案层出不穷。仅就影像学来说，从经典的X线平片、到断层的CT、再到结合了代谢活性的PET-CT等不一而足。但，平心而论，诸多检查和检测手段中，准确性最高的可能还是直接观测病变形态学表现的病理检查。
近日，瑞士伯尔尼大学（University of Bern）相关专家发表了一例肺部组织胞浆菌病（histoplasmosis）被误判为转移癌病例的临床诊疗过程，也充分体现了病理组织学检查的重要意义。为帮助大家更好的了解相关问题，我们将该文要点编译介绍如下。
病例展示
患者女性，56岁，因胸部疼痛、气短、无发热或咳嗽约3周而就诊于家庭医生（以此为第0天开始推算治疗前后相关日程）。患者此前在哥斯达黎加度假3周，已回来40天。度假期间曾去过可见到鸟类和蝙蝠的乡村，但未曾近距离接触过。患者出生于瑞士，未曾去过欧洲之外地区；工作为办公室职员。既往曾有过未分化结缔组织病（undifferentiated connective tissue syndrome），应用羟氯喹治疗已8年；有轻型A型血友病、脂肪肝。临床体检、尤其心肺功能检查未见显著异常。实验室检测C反应蛋白、肝功能、血沉均有一定程度升高。全血计数正常。
首诊排除了急性冠脉综合征，第7天时胸部CT检查排除了肺部栓塞，但在右肺下叶发现了一个直径22mm、有针状突起的病变，同时右侧肺门及纵隔处可见淋巴结肿大，高度可疑恶性病变。第9天时，CT引导下粗针穿刺活检，仅有少许组织，病理学检查为机化性肺炎。未见恶性证据，未见细菌或真菌；加做六胺银染色后也未见相关病原学证据。
图1. CT引导下肺部肿物粗针穿刺活检，组织学表现为机化性肺炎。
为进一步明确可疑恶性的病灶性质，第14天时行PET检查，可见多处高代谢淋巴结，最大直径达33mm，部位涉及右侧肺叶间、右侧肺门、纵隔、右侧锁骨上等处。此前明确的右肺病变仅为中等程度代谢活性；在下腔静脉前方淋巴结处有中等程度代谢活性。
第18天时，切除锁骨上淋巴结2枚行组织病理学检查，结果为肉芽肿性淋巴结炎伴坏死；虽经Gram染色、Ziehl-Neelsen染色、PAS染色、Giemsa染色多种方法仍未能检出病原体，但病理认为仍最符合感染性病变。
图2. 锁骨上淋巴结切除标本，组织病理学表现为坏死性肉芽肿性炎。
后续诊疗过程中，第30天时肺泡腔灌洗液检查可见淋巴细胞增多，CD4与CD8阳性T细胞比例正常，未见恶性细胞；培养未见细菌、分枝杆菌、真菌生长证据。血清学检测HIV、布鲁杆菌、贝纳氏柯克斯体、土拉弗氏菌病、汉氏巴尔通体、自身免疫性疾病相关指标均为阴性。
经过这一个月左右的“折腾”，仍未有明确恶性的证据，也未能明确感染的具体原因，因此考虑为自身免疫性肉芽肿性疾病。第32天时，开始行大剂量激素治疗。用药后初期临床症状有所改善，但第二个月开始症状再次恶化；第63天时，转诊入本文原作者所在的瑞士伯尔尼大学医院。
入院后，组织病理学复阅切除的淋巴结切片并加做六胺银染色，在坏死灶内查见了典型组织胞浆菌病的卵圆形病原体，而PAS染色中并未见这一表现。虽然入院时血清学、尿液抗原检测、以及活检标本相关DNA扩增等均未见肺部组织胞浆菌病证据，但结合所有资料，本例仍诊断为肺部组织胞浆菌病。
图3. 锁骨上淋巴结标本行六胺银染色，可见染成黑色的典型组织胞浆菌病原体。
第65天时实验室检查见肝功能相关的酶显著升高，第70天时肝脏超声检查符合肝硬化表现，患者拒绝行肝脏活检检查。由于治疗组织胞浆菌病的一线药物具有肝脏毒性，加之免疫功能正常患者组织胞浆菌病有自发缓解的可能，因此该单位未对患者进行相应药物治疗，且此前应用的激素也逐渐减量。经过一个月的调整，患者症状减轻，肝功能有所改善，第93天时出院转诊至家庭医生处随访，1年后未见感染复发及持续的表现。
小结
组织胞浆菌病属于一种地方流行性疾病，在西欧期数属于罕见病变，因此临床诊断可能会有很大难度。也正是因为如此，加之组织胞浆菌病的影像学表现会类似转移性肺癌或自身免疫性疾病，也会导致过度检查甚至错误的治疗。
对于非恶性肿瘤的肺部病变、并有淋巴结肿大时，鉴别诊断应考虑到真菌类感染（如本文所述的组织胞浆菌感染、球孢子菌感染等）、细菌类感染（包括结核杆菌、非结核分枝杆菌等）、非感染性炎症性病变（具体如结节病、伴血管炎的肉芽肿性炎等）。相关的旅行史有助于鉴别诊断的考虑方向。
对于组织胞浆菌病的诊断来说有多种方案，但具体都应注意结合其临床表现：血、尿中抗原或抗体检测在急性期的敏感性最高；抗原检测敏感性在病变弥漫的时候要比病变局限时候的敏感性高。此外，抗体一般出现于感染后的第二个月，且免疫抑制患者可能会有假阴性结果。
对于本例的组织学诊断来说，也有几点需要注意的地方。首先，切除的淋巴结组织病理学检查表现为坏死性肉芽肿，虽经Ziehl-Neelsen、PAS、Giemsa染色，但未见真菌类病原体。其实，虽然一定时间段内的组织胞浆菌感染可通过这些染色检出，但银染色、尤其六胺银染色才是这一病原体检测的最可靠方案。其次也要注意，有些真菌类病原体的银染色也会有假阴性。第三，最初CT引导下肺部病变活检标本中未见真菌类病原体，很可能是取样误差所致；活检标本表现机化性肺炎，而机化性肺炎常出现在坏死灶周边，也支持这一可能。
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参考文献
Ruegg G, Zimmerli S, Trachsel M, et al. Pulmonary Histoplasmosis Mimicking Metastatic Lung Cancer: A Case Report. Diagnostics (Basel). 2021;11(2):328.
doi:10.3390/diagnostics11020328
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