微腺性腺病是一种罕见的乳腺增生性病变，表现为小腺体的杂乱生长。尽管腺体周边有薄薄的一层基底膜，但并无肌上皮细胞。微腺性腺病免疫组化不表达ER、PR及HER2，但表达S-100。此外，有研究表明，27%的微腺性腺病会同时合并乳腺癌。介于乳腺癌和非典型腺病之间的情况，则称之为非典型微腺性腺病：此时生长结构方面为典型微腺性腺病，但细胞出现了细胞核的异型性。如果增生的病灶呈膨胀性生长、腺腔受到破坏、具有显著细胞学异型性且凋亡及核分裂增加，则可称之为癌累及微腺性腺病；但这时候并无典型非特殊类型浸润性乳腺癌的间质促纤维结缔组织增生，结构上仍有微腺性腺病的生长方式。

不过，需要注意的是，非典型微腺性腺病和癌累及微腺性腺病属于同一形态学谱系，仅仅是中等程度异型性和显著异型性的区别，因此有时二者很难鉴别。但不管如何，诊断为癌累及微腺性腺病的时候，可能最好应视为等同于导管原位癌。

该组微腺性腺病相关病变中，显著浸润性生长方式、显著异型性，且并无肌上皮细胞，因此非常类似浸润性癌；尤其粗针穿刺活检标本的诊断更是难度极大。此外，由于免疫组化的三阴表型，因此非典型微腺性腺病和癌累及微腺性腺病可能会被误诊为三阴型浸润性乳腺癌。由于大部分三阴型乳腺癌患者目前会接受新辅助化疗，所以这一误诊会导致过治疗。

有鉴于此，美国纪念斯隆-凯特琳癌症中心病理专家Grabenstetter等人对他们日常及会诊中收集到的12个相关病例进行分析总结，希望可以帮助大家加深对该类病变的了解，避开诊断陷阱并避免后续过治疗。目前文章已提前在线发表于美加病理学会官方期刊《Mod Pathol》。为帮助大家更好的了解这一问题，我们将该文要点编译介绍如下。

文献要点

2011-2019年间，作者共收集到12位女性患者的12例标本：粗针穿刺活检标本中，10例为外单位会诊，2例为本单位病例；乳腺切除标本中，2例为外单位手术后会诊，10例为本单位病例。患者年龄、临床情况、相关新辅助治疗方案及手术方案等临床病理信息，请详见原文。

对新辅助治疗前粗针穿刺活检标本进行分析，发现10个会诊病例中，首诊意见中仅有1例提及有微腺性腺病的存在，后续会诊意见也同意这一点。该例中，微腺性腺病移行为非典型微腺性腺病是在三阴型乳腺癌的周边。

其余9个会诊病例中，有6例证实有非典型微腺性腺病或癌累及微腺性腺病的表现：3例两者均有，2例仅有非典型微腺性腺病，1例仅有癌累及微腺性腺病。3例可见小灶性微腺性腺病。

图1. 乳腺粗针穿刺活检标本，上方穿刺条可见典型微腺性腺病、并混有非典型微腺性腺病，下方穿刺条可见癌累及微腺性腺病。

图2. 由左至右分别为：典型微腺性腺病，非典型微腺性腺病，癌累及微腺性腺病。

另外3例未见微腺性腺病、非典型微腺性腺病及癌累及微腺性腺病；1例在穿刺标本边缘可见局灶圆形细胞巢，可疑非典型微腺性腺病，但后续未能得到证实。

作者本单位诊断的2例粗针穿刺活检标本，首诊仅诊断了三阴型乳腺癌；但本研究后续复阅时，可见非典型微腺性腺病和癌累及微腺性腺病。

12例粗针穿刺活检标本中，有3例可见经典型导管原位癌。12例粗针穿刺活检标本中，最初诊断都认为有三阴型乳腺癌；但本次研究中复阅，证实有三阴型乳腺癌的只有9例。所有的浸润性癌均为低分化，浸润性肿瘤细胞表现为实性巢状，并无腺体结构形成；细胞核中至显著异型性，散在核分裂。3例局灶具有黏液样间质改变及黏液产生，符合化生性癌。浸润性肿瘤成分周围有促纤维结缔组织增生的间质反应、和/或致密淋巴细胞浸润。

3例未能证实明确有三阴型乳腺癌的簇状穿刺标本均为会诊病例。该组病例中，最初被解读为浸润性癌的病灶实为非典型微腺性腺病和/或癌累及微腺性腺病的病灶，结构上具有特征性生长方式，并无间质反应。病例之一会诊时并无免疫组化切片，但周围有典型微腺性腺病，有助于确诊非典型微腺性腺病/癌累及微腺性腺病。另外两例免疫组化S-100阳性，p63及calponin证实无肌上皮。这三个病例都未进行基底膜染色。

图3. 非典型微腺性腺病粗针穿刺活检标本，最初被误判为了三阴型浸润性乳腺癌；下方为免疫组化p63。

对新辅助化疗后手术切除标本进行分析，12个病例中均可见非典型微腺性腺病或癌累及微腺性腺病。有1个病例的粗针穿刺活检标本中未见非典型微腺性腺病或癌累及微腺性腺病证据，但手术标本中有微腺性腺病。对微腺性腺病、非典型微腺性腺病、癌累及微腺性腺病的代表性切片在镜下评估最大连续范围，0.5-3cm不等，中位数2.2cm。

粗针穿刺活检标本中未证实有三阴型乳腺癌的病例，在手术标本中也未见浸润性癌；其余9例粗针穿刺活检标本中有三阴型乳腺癌的病例，手术标本中5例未见癌残余，但这些病例中均有非典型微腺性腺病和/或癌累及微腺性腺病。

图4. 新辅助化疗后乳腺切除标本，本例未见浸润性癌残余，但有非典型微腺性腺病、癌累及微腺性腺病的残余。HE切片中，左上角为活检部位改变，中央为治疗相关改变、未见浸润性癌残余，右下角为非典型微腺性腺病/癌累及微腺性腺病的区域。插图示呈单细胞生长的非典型微腺性腺病/癌累及微腺性腺病高倍。免疫组化检测，非典型微腺性腺病/癌累及微腺性腺病处肌上皮标记（ADH5）阴性（B），残余的非典型微腺性腺病/癌累及微腺性腺病S-100阳性（C），且周围有基底膜存在（D为IV型胶原，E为层黏连蛋白）。

4例手术标本中可见三阴型乳腺癌残余，癌灶大小分别为0.2cm、0.3cm、3.0cm、6.5cm。

图5. 新辅助化疗后有浸润性癌残余、且有非典型微腺性腺病和癌累及微腺性腺病的实例：本例中残余低分化浸润性癌，周围为炎症细胞并有间质反应性改变；同时有广泛的非典型微腺性腺病和癌累及微腺性腺病残余，表现为呈浸润性的小腺体、单细胞条索等。

图6. （D）伴促纤维结缔组织增生的低分化浸润性癌。免疫组化证实其周边并无基底膜（E为IV型胶原，F为层黏连蛋白）。

图7. （G）呈浸润性单细胞生长、但间质并无反应性改变的非典型微腺性腺病和癌累及微腺性腺病，免疫组化证实周边有基底膜（H为IV型胶原，I为层黏连蛋白）；相应区域并无肌上皮细胞存在（J为calponin、K为p63），但非典型微腺性腺病和癌累及微腺性腺病S-100阳性（L）。

2例手术标本未见浸润性癌残余的病例中可见导管原位癌。瘤床背景中可见间质纤维化、组织细胞、慢性炎症细胞。有2例进行了腋窝淋巴结切除的患者发现有转移癌。

新辅助治疗后，非典型微腺性腺病、癌累及微腺性腺病的形态学均有改变，如多形性增加，散在具有间变性表现的细胞核，胞质增多、呈空泡状，腺体缩小。

图8. 微腺性腺病相关病变新辅助化疗后形态学改变：（A）单细胞浸润表现；（B、C）腺体体积减小、细胞核多形性增加、胞质空泡状表现增加；（D、E）胞质显著嗜酸性、颗粒状表现。

有4例手术标本中，非典型微腺性腺病、癌累及微腺性腺病中可见胞质显著粗糙、嗜酸性、颗粒状表现。不过这样的颗粒状细胞即使存在，也仅占少部分。3例粗针穿刺标本的微腺性腺病及周围非典型微腺性腺病中也可见小而细腻的嗜酸性、颗粒状胞质。

8例手术切除标本中可见表现为散在单细胞、小细胞簇的非典型微腺性腺病、癌累及微腺性腺病，间质主要为致密胶原性；部分区域上述典型微腺性腺病、癌累及微腺性腺病位于脂肪组织内。总体生长方式类似微腺性腺病，呈杂乱、或腺泡状生长，固有导管及小叶无受压或其他改变。

所有浸润性癌、微腺性腺病、非典型微腺性腺病、癌累及微腺性腺病的病灶免疫组化均为三阴表型。11例做了S-100检测的病例中，微腺性腺病、非典型微腺性腺病、癌累及微腺性腺病及相应的三阴型乳腺癌均为阳性。关于基底膜的特殊检查中，基底膜分布在不同病例间有所差异，可自较厚的强着色、至较弱的纤细斑片状着色不等。1例具有三阴型乳腺癌的病例中，浸润性癌周边的层黏连蛋白和IV型胶原染色为阴性，但部分病例中这一染色有局灶阳性。

6例进行了calpoinin、p63检测的病例中，5例在非典型微腺性腺病/癌累及微腺性腺病的区域为阴性；有三阴型乳腺癌的病例中，癌周围这两项指标为阴性。呈单细胞生长的非典型微腺性腺病、癌累及微腺性腺病免疫组化也为S-100阳性，且层黏连蛋白和IV型胶原染色为环状，未见肌上皮细胞标记阳性。

小结

总之，由于非典型微腺性腺病、癌累及微腺性腺病的病例相对极少，病灶一般也较小，因此粗针穿刺活检标本中识别出这两种情况相对困难。由于这类病变免疫表型为三阴，形态学类似浸润性癌，因此可能会导致不必要的新辅助治疗。

此外，本研究发现新辅助治疗后的手术标本中可见广泛的非典型微腺性腺病/癌累及微腺性腺病残余，且12个病例中有8例可见呈浸润性单细胞生长的非典型微腺性腺病、癌累及微腺性腺病残余，很可能会误判为浸润性癌残余。

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参考文献

Grabenstetter A, Alfonso TM, Wen HY, Murray M, Brogi E, Tan LK. Morphologic and immunohistochemical features of carcinoma involving microglandular adenosis of the breast following neoadjuvant chemotherapy. Mod Pathol. 2021;10.1038/s41379-021-00781-2.

doi:10.1038/s41379-021-00781-2