膀胱尿路上皮癌中，某些形态学亚型具有重要的诊断及预后意义，如浆细胞亚型尿路上皮癌诊断中需注意鉴别浆细胞及淋巴造血系统肿瘤，且临床治疗上需更加激进。当然，实际工作中还应注意其他侵袭性强的尿路上皮癌亚型，如肉瘤样尿路上皮癌、微乳头状尿路上皮癌等。

近期，哈佛大学附属布列根和妇女医院病理专家Acosta等在美国病理学家协会（College of American Pathologists，CAP）官方期刊《Archives of Pathology & Laboratory Medicine》发表了他们的研究文章，认为p120 catenin与E-Cad有助于浆细胞亚型尿路上皮癌、肉瘤样尿路上皮癌和经典型尿路上皮癌的鉴别：p120胞质阳性、且E-Cad阴性，强烈支持浆细胞亚型尿路上皮癌、肉瘤样尿路上皮癌。为帮助大家更好的了解这一问题并指导临床实践，我们将该文要点编译介绍如下。

研究内容及结果

该研究选择作者所在单位病理存档资料中的尿路上皮癌病例进行相关检索，具体涉及尿路上皮癌、浆细胞亚型、肉瘤样亚型、微乳头状亚型，最终筛选出出55例患者的58例标本进行相关研究，有3例既有浆细胞亚型尿路上皮癌区域、又有肉瘤样尿路上皮癌区域。具体来说，有25例经典型浸润性尿路上皮癌、22例浆细胞亚型尿路上皮癌，6例肉瘤样亚型尿路上皮癌，5例微乳头状尿路上皮癌。其余标本类型、免疫组化抗体及检测和判读信息、二代测序相关技术介绍等，请参阅原文。

免疫组化检测结果详述如下：

1. 经典型尿路上皮癌：本文中所有（n=25）经典型尿路上皮癌不管是非浸润性/原位、还是浸润性成分，E-Cad、β-Cad、p-120均为细胞膜环周着色。伴鳞状成分者一般在鳞状分化区域具有上述指标的表达减弱；部分低分化经典型尿路上皮癌会有上述指标着色强度的变化；但所有病例均未见p-120的胞质着色。

图1. 非特殊类型浸润性尿路上皮癌（左上），免疫组化E-Cad（右上）、β-Cad（左下）、p-120（右下）呈细胞膜环周着色。

图2. 非特殊类型的低分化浸润性尿路上皮癌（左上），免疫组化E-Cad、β-Cad、p-120（右上）呈细胞膜环周着色；另一例形态学特征类似浆细胞亚型的低分化尿路上皮癌（左下），插图示伴有巢状区域，但细胞学特点与低分化区域类似，本例的免疫组化E-Cad、β-Cad、p-120（右下）均呈细胞膜环周着色。

2. 各亚型尿路上皮癌：

2.1 浆细胞亚型尿路上皮癌：如果有非肿瘤性尿路上皮及非浸润性/原位癌成分，上述三种指标的着色模式也是细胞膜阳性。相反，浆细胞亚型尿路上皮癌中有3/4以上（77%，17/22）E-Cad染色完全缺失；另有2例（9%）为细胞膜不完全着色且有胞质着色，所以总体的异常着色比例为86%（19/22）。剩余3例（14%）为细胞膜不完全着色、但并无胞质着色。

少数（8/22，36%）浆细胞亚型尿路上皮癌中β-Cad是完全阴性的，另有8例（36%）为胞质阳性但无胞膜着色（n=5）或胞质阳性而胞膜不完全着色（n=3），所以总体表达异常的比例为72%（16/22）。其余6例为正常的细胞膜完全或不完全着色（前者1例，后者5例），有时仅为部分细胞着色。

几乎所有的（21/22，96%）浆细胞亚型尿路上皮癌p120表达均为异常，并无经典型尿路上皮癌中特征性的细胞膜完全着色。8例（82%）仅有胞质p120着色，而2例为细胞膜不完全着色并同时有胞质的着色，1例为完全阴性。仅1例（5%）形态学应为浆细胞亚型尿路上皮癌、但免疫组化p120为细胞膜完整（环周）着色，但阳性程度比较弱。有3例E-Cad细胞膜阳性、胞质阴性的病例为p120胞质着色。

3例浆细胞亚型尿路上皮癌在手术前经新辅助化疗，其免疫组化结果与未行新辅助化疗者表现并无差异，均为胞质异常表达p120；E-Cad及β-Cad的着色结果不一，阴性、胞质着色、胞膜不完整着色均有。

图3. 浆细胞亚型尿路上皮癌（左上），浸润性浆细胞样成分中免疫组化E-Cad（右上）、β-Cad（左下）着色缺失，p-120（右下）均呈胞质强阳性着色。

图4. 浆细胞亚型尿路上皮癌，常见印戒样细胞成分（左上），免疫组化E-Cad（右上）着色缺失，β-Cad（左下）及p-120（右下）均为细胞膜阳性。

图5. 浆细胞亚型尿路上皮癌，这两例中均可见浆细胞样细胞与印戒样细胞混杂存在（第一列），但大部分浆细胞样亚型区域免疫组化仍为：E-Cad阴性（第二列），β-Cad局灶细胞膜着色和/或胞质着色（第三列），p-120胞质着色（第四列）。

图6. 浆细胞亚型尿路上皮癌中，排列致密、但失黏附的肿瘤细胞，核浆比高（左上），免疫组化局灶有E-Cad（右上）和β-Cad（左下）的细胞膜着色，但p-120为胞质弥漫着色（右下），仍符合浆细胞亚型尿路上皮癌的典型表现。需要注意的是，这样的病例中细胞核浆比高，免疫组化p-120在低倍镜下观察的时候容易误判为胞膜着色，可能是一个判读陷阱。

2.2 肉瘤样亚型尿路上皮癌：大部分（5/6，83%）肉瘤样亚型尿路上皮癌均为E-Cad阴性；p120仅为胞质着色的有4例（67%），完全阴性为1例（17%）。相反，β-Cad为细胞膜完全阳性的有1例（17%），细胞膜不完全着色3例（50%），细胞膜不完全着色且有胞质着色1例（17%），仅胞质着色1例（17%）。仅有1例表现为上述三种指标均细胞膜完整阳性，且这一例为新辅助治疗后手术。

图7. 肉瘤样亚型尿路上皮癌，本例细胞为多形性梭形表现（左上），免疫组化E-Cad阴性（右上），β-Cad（左下）为细胞膜不完全着色，p-120为胞质着色（右下）。

图8. 肉瘤样亚型尿路上皮癌（左上），本例免疫组化与前述不同，E-Cad（右上）、β-Cad（左下）、p-120（右下）三种指标都有不同程度着色。

2.3 微乳头状亚型尿路上皮癌：所有微乳头状亚型尿路上皮癌中，E-Cad、β-Cad、p120均为大部分肿瘤细胞弥漫性、强阳性细胞膜着色。不过，需要注意的是：肿瘤细胞簇周围可见上述标记物的着色缺失，呈杯状着色表现，类似微乳头状尿路上皮癌中其他上皮标记的表达方式。

图9. 微乳头状亚型尿路上皮癌（左上），免疫组化E-Cad（右上）、β-Cad（左下）、p-120（右下）均呈细胞簇周围着色缺失、中央强阳性的特征性“inside-out”表现。

该研究还对8例浆细胞亚型尿路上皮癌进行了二代测序，5例可见涉及E-Cad编码的CDH1基因遗传学异常，具体信息请参阅原文。

小结

本研究表明，p120用于浆细胞亚型尿路上皮癌诊断的价值高于E-Cad，或者可作为E-Cad的一个辅助指标，且这一点可能也适用于肉瘤样亚型尿路上皮癌。更具特异性的是，存在胞质表达p120可用于浆细胞亚型尿路上皮癌和经典型、微乳头状亚型尿路上皮癌的鉴别，这一点在E-Cad表达仍部分着色、或包括有低分化浸润性成分的经典型尿路上皮癌鉴别时尤其有帮助。

当然，本文也有某些局限性，比如肉瘤样亚型尿路上皮癌和微乳头状亚型尿路上皮癌的病例数较少，对敏感性和特异性的解读可能会造成影响；其次，由于部分病例来自会诊，所以可能在组织固定、处理等方面具有一定差异；最后，仅少量病例进行了二代测序。

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参考文献

Acosta AM, Barletta J, Sonpavde G, Schnitt S, Hirsch MS. p-120 Catenin is a Useful Diagnostic Biomarker for Distinguishing Plasmacytoid and Sarcomatoid Variants From Conventional Urothelial Carcinoma. Arch Pathol Lab Med. 2020;10.5858/arpa.2020-0262-OA. 

doi:10.5858/arpa.2020-0262-OA