分子生物学在医学中的地位越来越重要。作为“医生的医生”，病理医生熟悉相关分子生物学知识就显得十分迫切。近日，英国皇家苏塞克斯郡医院（Royal Sussex County Hospital）组织病理专家Nowak和Chetty在《Semin Diagn Pathol》杂志发表综述，对SWI/SNF缺失型胃肠道及胰腺的癌进行了要点讲解。为帮助大家更好的了解相关知识点，我们将该文要点编译介绍如下。

简介

SWI/SNF复合体是一种较大的多亚基、ATP依赖性核小体（nucleosome）重塑复合体，通过重塑转录而发挥肿瘤抑制因子作用。其具体亚基主要包括了SMARCB1（INI1）、ARID1A（SMARCF1）、SMARCA2（BRM）、SMARCA4（BRG1）；已发现这些亚基的突变与多种疾病、以及遗传性SWI/SNF缺失综合征的发生有关。此外，约20%的人类肿瘤具有编码SWI/SNF复合体亚基基因的功能缺失型突变。也正是因为有SWI/SNF复合体的功能缺失突变，因此相应肿瘤可进行相应靶向治疗，如ARID1A缺失型肿瘤可应用PARP抑制剂。

胃肠道及胰腺SWI/SNF缺失型肿瘤的组织学

与相应肿瘤在胃肠及胰腺的具体位置无关，伴SWI/SNF缺失型肿瘤大部分为中分化至未分化，表现为无黏附性的、形态单一的间变性细胞，具有显著的大核仁；多形性轻微，伴数量不一的横纹肌样细胞成分；也可表现为分化型，或未分化及分化灶混杂而成。此外，常见广泛脉管侵犯、淋巴结转移、出血性坏死等。

图1. SWI/SNF缺失型结肠癌，无明显腺样结构形成的大细胞呈片状分布；高倍镜下，大细胞形态相对均一，细胞核大、空泡状，有显著大核仁。胞质丰富，可自淡染至显著嗜酸性不等。局灶细胞核偏位，形成类似横纹肌细胞样表现。

胃肠道及胰腺SWI/SNF缺失型肿瘤的免疫组化

SWI/SNF亚基的缺失，可通过免疫组化中相应亚基细胞核着色完全缺失而证实。背景中的正常细胞（如血管内皮细胞）仍有细胞核着色，可作为内对照。对于复合型肿瘤来说，SWI/SNF亚基的缺失可能仅限于去分化成分。有研究表明，胃肠道胰腺SWI/SNF缺失型肿瘤共表达vimentin、广谱CK及EMA，证实为上皮源形，同时具有CpG岛甲基化的表型。SWI/SNF亚基缺失的情况下，可见错配修复蛋白缺陷（mismatch reppair protein deficiency，dMMR）/微卫星不稳定（microsatellite instability，MSI-H）。

图2. SWI/SNF无缺失的情况下，免疫组化相应亚基应为细胞核着色（上为SMARCB1[INI1]，下为SMARCF1[ARID1A]）。

图3. SWI/SNF缺失型肿瘤中，较大的未分化表现细胞可表达CK（a）；另一例SWI/SNF缺失型肿瘤，图中可见血管侵犯，免疫组化SMARCA2在肿瘤细胞的细胞核并无着色。

食管SWI/SNF缺失型肿瘤

食管腺癌中ARID1A缺失约占10%，SMARCA2缺失占9.9%；其次为SMARCA4缺失（3.4%）和SMARCB1缺失（2%）。ARID1A和SMARCA2共同缺失的比例为9.9%，ARID1A和SMARCA4共同缺失的比例为2.2%。ARID1A缺失为食管腺癌发生中的早期事件及驱动性突变。

ARID1A缺失患者的总体生存率方面，目前证据仍互有冲突。组织学上，ARID1A缺失型肿瘤与髓样表型及黏液样表型之间相关性密切；而SMARCB1、SMARCA2缺失相关肿瘤的特点则为存在较大的间变性、梭形、横纹肌样细胞。需要注意的是，并非所有的横纹肌样成分均有SMARCB1缺失，因此还要注意排除SWI/SNF其他亚基缺失的可能。

胃部SWI/SNF缺失型肿瘤

与大部分SWI/SNF缺失型肿瘤相似，SWI/SNF缺失型胃癌也表现为呈片状、实性生长的中分化至未分化肿瘤。胃腺癌中ARID1A缺失的比例为20%至31%不等；不过，SMARCA2缺失的比例为33%，SMARCA4缺失的比例为48%；SMARCB1缺失的比例仅为4%。

胃腺癌中dMMR的比例约为39%，但伴微卫星不稳定的胃腺癌中，ARID1A缺失比例高达83%。ARID1A突变为胃腺癌发生中的早期事件及驱动突变。

总体来说，ARID1A及SMARCA4蛋白缺失与预后差、总生存率降低有关。还有研究发现ARID1A缺失型胃腺癌中，肿瘤浸润深度增加、淋巴结转移风险增加。SMARCA2缺失型肿瘤更可能为未分化癌。

小肠及大肠SWI/SNF缺失型肿瘤

小肠及大肠中已有SMARCB1、SMARCA4、ARID1A缺失型癌的报道；结肠SWI/SNF缺失型肿瘤常伴dMMR/MSI-H。同时具有dMMR/MSI-H的ARID1A缺失型结直肠癌比例为15%至39%不等，而ARID1A缺失型结直肠癌错配修复基因完整的几率非常少见，仅占ARID1A缺失型结直肠癌的4-6%。

总体而言，胃肠道SMARCA4缺失型肿瘤罕见，且具有瘤内异质性，具体表现为不同的组织形态学、预后意义的不一致、不同的遗传学驱动因素。

胰腺SWI/SNF缺失型肿瘤

胰腺癌中，14%的病例具有SWI/SNF复合体（ARID1A、PBRM1、SMARCA4）的缺失。SMARCA4缺失也可见于胰腺的导管内乳头状黏液型肿瘤。此外，散发性、无功能性胰腺神经内分泌肿瘤中也有ARID1A和ARID1B缺失的报道；具有ARID1A缺失的散发性无功能性胰腺神经内分泌肿瘤更可能表现为Ki-67增殖指数高，同时总体生存率显著降低。此外，SMARCB1缺失与间变性、单形性表现和无KRAS改变有关，而多形性巨细胞亚型则与KRAS改变有关且无SMARCB1缺失。

Takehome Message

SWI/SNF亚基缺失，与总生存率差有关；

SWI/SNF亚基缺失，与组织学表现为大的间变性、梭形细胞及横纹肌样细胞有关；

横纹肌样特征并不局限于SMARCB1的缺失；

ARID1A缺失可表现为髓样特征；

ARID1A缺失与错配修复蛋白缺陷有关；

ARID1A缺失可见于散发性无功能性胰腺神经内分泌肿瘤，且与总生存率降低有关。

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参考文献

Nowak KM, Chetty R. SWI/SNF-deficient cancers of the Gastroenteropancreatic tract: an in-depth review of the literature and pathology. Semin Diagn Pathol. 2020;S0740-2570(20)30098-8.

doi:10.1053/j.semdp.2020.11.001