[导读] 编译整理：强子
随着病理学科的发展，某些疾病的诊断已进入分子时代，如TFE3基因融合相关的肾细胞癌。目前临床实践中，大部分情况仍需病理医师镜下评估、发现相关特点后才进行分子检测，因此镜下组织学评估仍是病理诊断的重要步骤。近日，美国印第安纳大学病理专家Akgul及程亮教授在美国病理学家协会（College of American Pathologists，CAP）官方期刊《Archives of Pathology & Laboratory Medicine》发表文章，介绍了他们诊断TFE3基因融合相关肾细胞癌的简化方案。该方案实用性较强，为帮助大家更好的了解和应用，我们将其编译介绍给大家。
简介
TFE3基因定位于Xp11.2，其重排与大部分MiT家族易位性肾细胞癌（renal cell carcinoma，RCC）、约40%的儿童RCC、5%的成人RCC有关。虽然TFE3相关RCC可发生于任何年龄，但年轻人尤其多见，成年人显著多于儿童。
病理学上，TFE3相关RCC可具有多种特征，如切面呈肉质样的实性肿物，或多囊性表现；肿瘤细胞较大，胞质丰富、透明或嗜酸性，至少局灶有真正的乳头状结构形成，偶见砂粒体和/或胞质内玻璃样变的小球结构，这些可谓是该肿瘤的经典组织学表现。不过，镜下形态显著多变，部分原因可能是由于TFE3基因可与多种其他配体基因融合所致。
图1. TFE3基因融合相关RCC，大体可表现为切面肉质样、质软肿物，伴坏死。
图2. TFE3相关RCC中最常见镜下特征为被覆上皮样细胞的真正乳头状结构，细胞胞质丰富，透明或嗜酸性表现；但也可出现不常见镜下表现，如境界清楚的肿瘤性病变中、瘤细胞显著嗜酸性等；图中插图为免疫组化TFE3，如细胞核为弥漫、强阳性，有助于确诊为TFE3相关RCC。
本文中所述诊断策略，主要是基于相关文献复习、以及作者所在单位85例经FISH检测证实的TFE3相关RCC而提出。
作者所在单位相关检测情况
本文作者所在单位TFE3免疫组化所用抗体为即用型，克隆号为mrq-37，需在低pH值下进行抗原修复。具体结果的评分为半定量：根据着色强度分别判定为弱阳性（1+）、中等阳性（2+）、强阳性（3+）；同时根据TFE3过表达瘤细胞的比例判定为阴性（0%）、局灶阳性（<25%）、部分阳性（≥25%-74%）、弥漫阳性（>75%）。FISH检测TFE3重排所用探针为断裂探针，且该检测作为TFE3相关RCC的金标准；但存在染色体内易位的时候会有极为罕见的假阴性结果。染色体内易位的情况可见于RBM10、NONO，但并不局限于这些；这种情况下，其他分子检测有助于确定诊断。
图3. 断裂探针FISH检测证实有TFE3的重排，对于TFE3相关RCC的诊断来说更为敏感及特异。
相关研究现状
作者所在单位诊断的TFE3相关RCC中，仅约半数（42/85，49.4%）存在经典形态学表现；该结果与最近发表的其他研究不太一致。最近有其他研究称，53.7%（65/121）的TFE3相关RCC患者为40岁以下，而本文作者所在单位这一数据为24.7%（21/85）；还有其他研究称，不管TFE3融合的基因是哪种，大部分TFE3相关RCC镜下均为经典表现。总之，患者年龄较轻、有经典形态学表现，应视为TFE3相关RCC的重要提示特征。
最初报道称，免疫组化中TFE3在细胞核过表达，是检测TFE3重排的敏感和特异性指标，其敏感性为97.5%、特异性为99.6%。此外，CK（如AE1/AE3、CK7）阴性或表达降低、组织蛋白酶K阳性（部分TFE3相关RCC中）可辅助诊断。但最近有研究对TFE3免疫组化的总体可靠性提出了质疑。比如，TFE3免疫组化的敏感性较最初报道要低，有些无TFE3基因重排的病例中也会有弱阳性或局灶阳性；其次，技术方面的困难可能也会对相关结果的特异性有不利影响，比如阳性对照的抗体浓度、固定情况的不一等；第三，某些其他类型RCC中也有TFE3的细胞核过表达。
诊断策略详述
根据上述实际情况，本文原作者提出了一项基于临床及组织形态学、并结合免疫组化及FISH检测的TFE3相关RCC诊断方案，详见图4。
图4. 本文提出的诊断策略。
具体说来，该方案主要是根据患者年龄及肿瘤形态学特征基础上，加做辅助检测。年轻患者的肾细胞癌、尤其肿瘤有经典形态学表现的情况下，应首先考虑TFE3相关RCC、除非有证据证实为其他肿瘤类型，因此这种情况下可首选TFE3的FISH检测；其他进一步检测如二代测序等，可用于年轻患者、但TFE3的FISH检测为阴性情况下。
对于年龄偏大的患者来说，TFE3相关RCC实际是个排除性诊断，此时的形态学特点也影响着辅助检查结果的解读。在本文原作者所在单位，“经典”的TFE3相关RCC形态、加免疫组化TFE3弥漫、强阳性，这种情况与FISH检测中TFE3易位阳性的相关性极好，此时已足以做出TFE3相关RCC的诊断；如免疫组化TFE3的阳性程度及范围为局灶、弱阳性，则需加做FISH检测才能做出诊断。
形态学表现不典型、或伴有其他类型RCC的TFE3相关RCC病例并不少见，因此免疫组化应作为一个筛选方案、并同时加做其他免疫组化指标。TFE3弱阳性或阴性，不考虑进行FISH检测；而TFE3为中等程度或强阳性表达时候，即使局灶如此也应进行FISH检测。
小结
其实，对于TFE3相关RCC的诊断还缺乏较为扎实的具体方案，相关辅助检查的应用方面也有诸多意见。本文原作者提出的方案，基于临床及形态学特点、并结合免疫组化和FISH结果，相对简单、且易于实施，有助于病理医师做出及时、准确的判定。
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参考文献
Akgul M, Cheng L, Idrees M. A Simplified Diagnostic Approach on TFE3 Gene Fusion-Associated Renal Cell Carcinoma. Arch Pathol Lab Med. 2020;10.5858/arpa.2020-0360-ED.
doi:10.5858/arpa.2020-0360-ED
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