宫颈细胞学重要假阳性诊断陷阱详解（二）
宫颈细胞学重要假阳性诊断陷阱详解（三）
宫颈细胞学已成为宫颈癌检查的重要措施，且的确在实际工作中发挥了重要作用。不过，临床实践中却仍有一定程度的假阳性，有研究称宫颈细胞学检查中的假阳性率为10-15%。造成这一问题的部分原因在于宫颈细胞学中某些良性病变在与肿瘤性病变存在形态学的重叠，且这种情况即使在富有经验的细胞病理医师也是存在的。有鉴于此，哈佛大学医学院附属麻省总医院病理专家Torous和Pitman在《J Am Soc Cytopathol》杂志撰文，对宫颈细胞学中某些类似肿瘤性的良性、反应性病变进行了详尽讲述。该文着眼于这类病变的细胞学形态、鉴别诊断中可能的诊断陷阱、实际工作中的注意事项，实用性极强。为帮助大家更好的了解和掌握，我们将该文要点编译介绍如下。
宫内节育器影响
概述
应用宫内节育器的个体会有特殊细胞形态学表现，这一点早已有所阐述。这些细胞学改变主要是子宫内膜和/或颈管细胞由于长期刺激导致的反应性改变。最初对这类细胞学改变的描述着眼于腺细胞的非典型改变，如胞质空泡状、细胞核大小和形态有一定变化，可能会类似腺癌。后续研究也有鳞状上皮非典型的描述以及意义不明型病例的报道，具体如细胞核浆比高、细胞核深染、有时可见显著核仁及多核等。虽然当时的文献中提出这些改变可能与宫内节育器有关，但诊断中还是有一定疑惑的，因为当时的条件下很难与原位癌鉴别。
形态学特点
目前已认识到，宫内节育器会导致两种类型的细胞改变，分别为空泡状细胞和体积小而深染的细胞（small dark cell）；这两种情况因为形态学会与不同的肿瘤性病变有相似之处，所以会分别遇到不同的诊断难题。比如，体积小而深染的细胞因为细胞核深染、胞质稀少而形成核浆比高的表现，同时也会有胞质的空泡状表现。这类细胞可以单个存在、或呈小簇状。胞质的空泡状在某些细胞可以形成印戒样表现。这类细胞可以有核仁，这一点在体积小而深染细胞中尤其关键，可用于和鳞状上皮内病变的鉴别。此外，这类细胞可以有双核或多核表现。
图1. （左）宫内节育器影响，可见两种特征性细胞类型，即胞质呈空泡状的腺样表现细胞、小而深染的细胞。（中、右）小而深染细胞实例，可见多核。尽管核浆比增加会使人考虑到高级别上皮内病变可能，但反应性病变时候细胞核轮廓光滑、有小核仁，但高级别上皮内病变一般无此特点。
虽有上述非典型表现，但并无显著的细胞核增大、无核膜不规则等异型性表现。背景中可能会有放线菌，发现这种病原菌也意味着相关表现与宫内节育器相关的可能性增加；此外还可能会发现有钙化或碎屑，具体如假放线菌样颗粒。还可能有反应性修复性改变或炎症。
鉴别诊断
宫内节育器的细胞学形态，主要应注意鉴别两种肿瘤性病变。小而深染的细胞可能会类似高级别上皮内病变，空泡状细胞则可能会类似腺性病变，如子宫内膜样腺癌。
高级别上皮内病变的细胞有两种主要表现形式，分别为合体样的簇状（深染、拥挤的簇状）、散在单细胞。宫内节育器影响情况下的鉴别诊断中，尤其要注意和单细胞的高级别上皮内病变鉴别。高级别上皮内病变的细胞一般细胞核增大、深染、细胞核轮廓不规则；染色质分布方式不一，但多为粗糙表现。一般并无核仁。胞质一般致密，但也可表现的更为纤细或空泡状。
图2. 高级别上皮内病变实例，细胞核特征不同于宫内节育器所致细胞学改变。
子宫内膜样腺癌的细胞学表现很大程度上取决于病变级别。I级者、尤其子宫内膜的子宫内膜样腺癌可能仅有轻度异型性，细胞核稍增大、有小核仁，这种情况下可能与宫内节育器改变所致者有所重叠。需要注意的是，I级的肿瘤脱落的异常细胞可能也会比较少。子宫内膜样腺癌中也会有程度不等的肿瘤素质，但仅有三分之一的病例存在，且可能在液基制片中会不明显。“常规”的异常细胞学特征，如细胞核增大并有不同程度深染等，也会存在。核仁可以小，也可以非常显著，具体取决于肿瘤级别。胞质一般纤细、空泡状，也可伴有胞质内中性粒细胞
图3. （左）宫内节育器所致细胞呈腺样、簇状改变，胞质空泡状，这种情况下可类似腺性病变。尤其和子宫内膜的低级别子宫内膜样腺癌（中、右）可能更是难以鉴别。仔细寻找细微表现，如子宫内膜样腺癌时更为显著的核仁（中）、胞质内有中性粒细胞（右）等，可能有所帮助。
子宫内膜样腺癌的肿瘤细胞可以单个存在，或呈小簇状，也可有乳头状结构。这些特征部分可能会与良性子宫内膜细胞重叠，而后者可见于月经期标本或见于反应性、良性病变（也包括宫内节育器情况下）、直至肿瘤性病变。
图4. 正常脱落的子宫内膜细胞，呈簇状或球状时尤其容易识别。这种情况下的细胞核小而深染，核浆比高，细胞核大小不一的表现轻微。胞质一般极少、致密，但也可见空泡样表现。此时也可能会查见凋亡碎屑，这也意味着是退行性改变。对于细胞病理医师来说，正常子宫内膜细胞的相关表现一定要牢记在心，因为可与很多病变类型有所重叠。
注意事项
未知临床相关信息的情况下，相关细胞学改变可能会被解读为非典型鳞状上皮、无法排除高级别鳞状上皮内病变，或解读为非典型腺上皮-非特殊类型。不过，即使没有临床信息，细胞病理医师遇到某些细胞学特征也应警惕宫内节育器影响的可能，具体如：受累细胞类型均一，“非典型”细胞的数量一般相对较少，背景相关改变等。对腺癌的诊断，则更是要注意结合临床情况，即使明确知道患者有宫内节育器，但超声中子宫内膜增厚时不要轻易排除子宫内膜腺癌可能。此外，即使明确知道患者有宫内节育器，也要注意有无同时伴随其他病变的可能。因此应注意结合其他临床特征，如患者年龄（年龄偏大者则真正存在腺性病变可能性增加）。了解患者的HPV相关情况则对相关鳞状病变的判定有帮助。取出宫内节育器后重复细胞学取材，也可以考虑，因为相关细胞学特征一般会在宫内节育器取出数月内逐渐消失，但也有研究称可持续约一年时间。
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参考文献
Torous VF, Pitman MB. Interpretation pitfalls and malignant mimics in cervical cytology. J Am Soc Cytopathol. 2020;S2213-2945(20)30112-5.
doi:10.1016/j.jasc.2020.06.005
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