病例17 乳腺原发性鳞状细胞癌

（Primary Squamous Cell Carcinoma of the Breast ）

【病例介绍】

患者，女，62岁；发现右乳肿块伴触痛1周。

【病理变化】

（1）巨检  右乳肿块会诊切片和蜡块各一。具体大体情况不详，据家属介绍，术中切除一块，约大拇指大小。

（2）镜检 HE切片一张，中央见一囊性区，约0.8×0.6cm。低倍镜示浸润灶围绕囊壁一圈，浸润厚度约1-3mm，即整个浸润区大约1.1×0.9cm；囊肿区域被覆上皮厚薄不均（图1A），囊壁周围可见呈巢状、片状、条索状生长浸润性病灶，其间可见少许腺样结构，浸润灶之间可见纤维组织间隔（图1C、图1E），切片周围可见周围型乳头状瘤（图1G）和囊肿病（图1H）；慢性炎症背景。 高倍镜示囊壁肿瘤细胞呈多边形，可见细胞间桥，胞浆丰富、嗜酸性、均质状，细胞核大小不一、形状各异，部分细胞核深染、部分呈泡状，核膜不规则、增厚，可见明显核仁，未见明确核分裂象（图1B）；囊肿周边浸润性成分细胞异型更为明显，细胞核多为泡状核，可见清晰的大而明显的核仁。

图1乳腺原发性鳞状细胞癌，高分化，伴低级别腺鳞癌成分。A、B示囊壁上皮；C、D示囊壁周围的一个视野；E、F示囊壁周围的另一视野；G示周围型乳头状瘤；H示囊肿病。

（3）免疫组化 P63外周细胞强弥漫核阳性，中央区细胞不规则散在阳性；Calponin周边细胞部分阳性；CK5/6阳性；CK7阳性；CAM 5.2阳性；Ki-67密集阳性区>65%（详见djdnx回复）。

  图2  A 示CK5/6（+）；B示CK7（+）；C示Ki-67（+）；D示P63（+）。

【讨论】

化生性癌（metaplastic carcinoma）是一组形态学异质性的浸润性乳腺癌，占所有乳腺癌的1%以下，2012年《WHO乳腺肿瘤分类》将其定义为：包括一组肿瘤，其特征为肿瘤性上皮向鳞状细胞和（或）间叶成分分化，包括但不局限于梭形细胞、软骨细胞、骨细胞和横纹肌细胞，ICD-O编码为8575/3[1]。有些病例特别是梭形细胞癌和鳞状细胞癌，化生性成分可为单纯性，不伴有可识别的腺癌成分[2]。

原发性鳞状细胞癌（Primary Squamous Cell Carcinoma of the Breast，SCCB）是乳腺十分罕见的恶性肿瘤，占乳腺恶性肿瘤不到0.1%。纯粹的乳腺鳞状细胞癌起源于导管上皮组织、深在表皮样囊肿的上皮或乳头以及慢性炎症背景中的鳞状上皮化生[5]。鳞状细胞癌为肿瘤实质表现为鳞状细胞癌特点的肿瘤，即可见细胞间桥和（或）角化，2012年《WHO乳腺肿瘤分类》将其归为化生性癌，ICD-O编码为8070/3[1]。乳腺原发性鳞状细胞的诊断标准包括：（1）鳞状细胞癌成分>90%；（2）肿瘤与皮肤及乳头结构无任何关系；（3）排除乳腺以外其他部位鳞状细胞癌的转移[5]。

好发39-79岁（中位年龄54岁）女性，偶见于妊娠期女性。双侧乳腺的不同象限均可发生。临床多以乳腺单发性肿块为首发症状，可伴有浆液性乳头溢液。

肿瘤位于乳腺实质，直径一般>4cm（0.5-8cm不等），50%为囊性，亦可为实性，多数肿瘤边界欠清，无包膜；切面实性或囊性、灰白色，质硬。

鳞状细胞癌通常表现为囊性病变，囊腔衬附具有不同程度核异形和多形性的鳞状细胞；肿瘤细胞呈片状、条索状和巢状浸润至周围间质，并引起明显的间质反应；炎细胞浸润通常显著；肿瘤细胞呈多边形或不规则形，可见细胞间桥和（或）角化珠，胞浆丰富、嗜酸性、均质状；细胞核异型性明显，增大，细胞核多为泡状核，核膜不规则、增厚，可见明显的大核仁，核分裂象较多；可伴有导管内癌成分，有的病例可见导管上皮与鳞状细胞癌的过渡移行形态[3]；可伴大汗腺分化特征[8]。

免疫组织化学：CK5/6、CK14阳性，P63、EGFR通常阳性，ER、PR、SMA一般阴性[4]。本例的另一个特点就是部分细胞表达低分子量细胞角蛋白CK7，提示伴有腺鳞癌成分。Ruohong S等[7]报道了3例基底-HER2表型的原发性乳腺鳞状细胞癌，即ER（-）、PR（-）、HER2（+）并且HER2基因扩增以及至少两种基底细胞标记阳性，其较基底细胞样鳞状细胞癌预后要差。伴大汗腺分化可为AR（+）、GCDFP-15(+)[8]。

鉴别诊断主要与良性的化生性病变相鉴别（详见专家点评）。

关于乳腺鳞状细胞癌没有足够的文献报道并且缺乏指导性的治疗措施，预后也不是很清楚。目前治疗方法与一般乳腺癌相似，即根据TNM分期决定治疗方案，首选手术治疗，术后辅助放疗和化疗。Suresh JB等[5]报道10-30%的原发性乳腺鳞状细胞癌患者在手术时发现淋巴结浸润，30%的患者将会发生远处转移。5年生存率为67%[6]。于咏等[3]报道的13例原发性乳腺鳞状细胞癌显示其恶性度低，预后较好，发现后及时治疗，疗效较好。

【回帖精选】

1、djdnx（4楼，47楼）回复：

右侧乳腺xx部位，镜下呈复合性病变改变，可见内壁鳞状上皮被覆的囊壁样结构区（少量中性粒浸润）（乳头部位？），周边区似有萎缩和化生的乳腺小叶样结构，周围可见慢性炎反应，亦可见导管增生区（可见导管扩张、乳头状瘤样增生、局部似ADH）；部分区域可见不规则形具并其周边组织（肌上皮或乳腺间质细胞）粘液样变，细胞体积大（20-30um），胞浆红染宽阔，胞核圆形或椭圆形大或不规则形、大小不一，核膜厚、核仁明显，似有核分裂像（不典型），核浆比例 >1/2，鳞皮或肌上皮或汗腺?

诊断：（右侧乳腺xx部位?）1、内壁被覆鳞状上皮的囊肿形成（导管扩张鳞化？表皮囊肿？）并周围组织慢性炎；2、乳腺导管内乳头状瘤并乳腺导管扩张症，局部导管上皮增生ADH；3、部分区域可见中度异型性的上皮样细胞团，鳞皮或肌上皮或汗腺来源可能，考虑为乳腺化生性癌，建议做免疫组化进一步确定。

疑虑：未见典型的乳腺小叶结构，但也隐约可见分叶状结构，上皮细胞团周边有粘液样基质的组织分割，如果是癌是原位病变还是浸润性改变？具诊断意义的异型性组织的细胞学尚比较温和，容易过度诊断。病人病变局灶，如果是，假如切除完全，是否提示一个好的预后?有可能有癌的先入为主思想，期待答案。

边学习边看啊，不成熟，请批评：

总体不规则鳞状上皮样浸润细胞团的表达为：P63外周细胞强弥漫核阳性（++），中央区细胞不规则散在阳性(+)；Calponin周边细胞部分阳性（+）；CK5/6（+）；CK7部分细胞（+++）；CAM 5.2部分细胞（+++）；Ki-67密集阳性区>65%。

可能是三个鉴别诊断：1、原发于乳腺的鳞癌；2、原发于乳腺的腺鳞癌；3、乳腺的化生性癌-鳞癌（应当有乳腺的导管癌成份）。本例的组化结果你中有我，我中有你。结合组织切片：倾向于乳腺表皮囊肿基础上的原发的鳞癌，部分区域可见腺鳞癌成份。

免疫组化结果：

（1）P63（基底细胞及乳腺、汗腺等肌上皮细胞标记物）：

a. 囊壁鳞状上皮样组织基底层样、副基底层样细胞及外层细胞：全层弥漫阳性或基底层样、副基底层样细胞 (++)、外层细胞部分 (-)（似腺上皮组织）；

b.不规则鳞状上皮样细胞浸润灶：外周细胞强弥漫核阳性（++），中央区细胞不规则散在 (+)。

（2）Calponin（肌上皮及腔基底细胞以及恶性肌上皮及多形性腺瘤标记物：

a．囊壁（-）；

b. 增生导管肌上皮（+）；

c.不规则鳞状上皮样细胞浸润灶：周边细胞部分（+）

（3）CK5/6

a．囊壁基底层样区（+），

b．不规则浸润细胞团（+）

（4）CK7：

不规则巢团状浸润细胞团部分细胞（+++）。

Often used with CK7 to determine the origin of a carcinoma:

※Typically CK7+/CK20+ carcinomas:

a、Pancreatic origin

b、Ovarian origin (mucinous)

c、Bile duct origin (extrahepatic, including gallbladder)

※Typically CK7+/CK20- carcinomas:

a、Breast origin

b、Lung origin

c、Bile duct origin (intrahepatic)

d、Endocervical/Endometrial origin

e、Thyroid origin

※Typically CK7-/CK20+ carcinomas:

Colon origin

※Typically CK7-/CK20- carcinomas:

a、Prostate origin

b、Adrenal cortex origin

c、Can be used to differentiate urothelial carcinoma in situ (cells below the umbrella cells are CK20+) from non-neoplastic urothelium (only the superficial umbrella cells are CK20+ [seen in normal urothelium]) 

（5）CAM 5.2：Low molecular weight cytokeratin.

a、不规则巢团状细胞部分细胞（+++）；

b、乳腺导管上皮（+++）。

（6）Ki-67：

不规则巢团状细胞团(密集阳性区)>65%

2、江上（31楼）回复：

本例考虑为乳腺癌前病变---囊性增生症基础上的化生性癌（鳞状细胞癌）。

组织学特点：高分化被覆在囊腔表面，周围为间质浸润区域，肿瘤细胞呈梭形，间质反应明显，周边可见残余导管及炎性背景。图1G为乳头状瘤，IHC显示肌上皮完整calponin(+)，图1H为囊肿病。病变基础背景为囊性增生症。

IHC特点：囊壁及浸润区域IHC特点相同，calponin(-)，ck5/6(+)，p63(+)，显示鳞状上皮特点。

综合H&E及IHC考虑为乳腺囊性增生症恶变为化生性癌---鳞状细胞癌。

3、曲直（57楼）回复：

鳞状细胞癌可为纯化生性癌，也可作为化生性癌的一种成分。另外，鳞状细胞癌也可发生于输乳管鳞状化生癌变，乳腺内表皮样囊肿癌变、外伤后鳞状上皮埋陷癌变等。当然，也可发生转移性鳞癌。本例中心有一囊肿，囊内衬覆鳞状上皮，有些区域有不典型增生，囊肿周明显浸润性癌，形态学符合低分化鳞癌，另有导管内乳头状瘤样增生和腺管的扩张。诊断为鳞状细胞癌，可能为来源于输乳管鳞状化生癌变，而非化生性癌。

【提供者单位及姓名】华夏病理网（粉蓝医疗）病理部  薛德彬（abin）

【专家点评-姜惠峰老师】

感谢网站主持邀请对该例点评。更感谢abin老师提供如此好的例子，透过该例子彰显了abin工作的严谨、热情和无私奉献。我深知不才，斗胆尝试解读、学习，不当之处敬请各位老师指教。

华夏网2013年第24期（总编号76期）发布的这个例子是一个极少见的典型的病例，最后诊断是：乳腺原发性鳞癌，高分化，伴低级别腺鳞癌成分。次要病变（伴发病变）：周围型导管乳头状瘤和导管囊肿。

乳腺鳞癌是乳腺化生性癌的一个变型。常见于老年女性。大体常为囊性病变。

镜下，常见被覆鳞状上皮的导管囊肿，导管原位鳞状细胞癌和浸润性鳞癌，可伴低级别腺鳞癌。本例通过HE图片和免疫染色展现了乳腺实质组织鳞状上皮病变的发生、发展的形态学谱系，即导管囊肿鳞化----鳞状上皮非典型性----原位癌---浸润性癌。腺鳞癌成分免疫染色使其highlight：即低分子CK显示腺上皮，而高分子和p63显示鳞状成分或区域。

乳腺鳞癌在WHO新分类中依然作为化生性癌的一个变型，其诊断标准是：＞90%的恶性细胞为鳞形细胞成份，与其他类型化生性癌的多样性不同，前者有原位鳞癌，且缺乏其他的化生成份，如梭形成分或其他肉瘤样病灶。

乳腺原发性鳞癌的诊断之前要除外乳腺外鳞癌转移。

关于本例鳞癌的发生问题，回帖中也得到了关注，但是仅仅据一个例子和有限的资料来阐释其来源，尚感乏力，也许更多的是假想或推测------癌发生与囊肿鳞化及其进一步演变有关。

鉴别诊断的考虑主要是伴鳞化的其他乳腺病变，乳腺多种病变可以发生鳞化，如纤维腺瘤、叶状瘤、导管增生、小叶增生、乳头状瘤，甚至脂肪坏死的弥漫性鳞化，鳞化细胞形态温和、缺乏明显的细胞非典型或恶性细胞学特征。乳腺低级别腺鳞癌组织学上鳞状特点并不显著，更多的是模糊（subtle），免疫染色常常可以区分腺和鳞成分。该肿瘤常与乳腺汗管瘤样腺瘤混淆，后者系乳头和乳晕病变。

虽然本例系少见病例，但发表后网友回帖的热情很高，诊断意见比较集中，从不同的角度和深度阐释了各自的意见，其中djdnx解读更有层次和深度，建议给予奖励（获奖）。再次感谢网站的邀请。

感谢华夏病理网（粉蓝医疗）病理部薛德彬老师提供病例，个人查阅文献整理相关内容，仅供参考学习！不当之处敬请批评指正！ 

【参考文献】

[1]Lakhani SR, Ellis LO, Schnitt SJ, Tan PH, van de Vijver MJ. World Health Organization Classification of tumours of the breast[M]. Lyon: IARC Press, 2012: 48-52.

[2]黄文斌, 薛德彬译. 乳腺病理活检解读[M]. 北京科学技术出版社, 2010: 266-271.

[3]于咏, 刘君, 傅西林, 等. 乳腺原发性鳞状细胞的临床病理分析[J]. 中国肿瘤临床, 2003, 30(3): 180-183.

[4]龚西騟, 丁华野. 乳腺病理学[M]. 北京: 人民卫生出版社, 2009: 342-348. 

[5]Suresh JB, Ashok YK, Sushil JD, et al. Squamous cell carcinoma of the breast[J]. Am J Case Rep, 2013, 14: 188–190.

[6]Behranwala KA, Nasiri N, Abdullah N, et al. Squamous cell carcinoma of the breast: clinico-pathologic implications and outcome[J]. Eur J Surg Oncol, 2003, 29: 386–389.

[7]Ruohong S, Anqi L, Fei Y, et al. Primary squamous cell carcinoma of the breast with unusual basal-HER2 phenotype[J]. Int J Clin Exp Pathol, 2014, 7(8): 5203–5209.

[8]YOSHIKI NAITO, RIN YAMAGUCHI, MASAYA TANAKA, et al. Squamous cell carcinoma with apocrine features of the breast: A case report[J]. Oncol Lett,  2014, 7(3): 647–650.