[导读] 编译整理：强子
浆膜腔积液细胞学检查，是病理科常见任务之一，且此时的主要目的在于检出有无恶性肿瘤、辅助已知恶性肿瘤的分期评估、确定病因未明积液的可能原因。不过，浆膜腔积液中非肿瘤性的反应性间皮细胞及组织细胞可类似恶性病变。具体组织细胞来说，其形态学特点如细胞核大、不规则、有核沟，胞质空泡状，偶有显著核仁等，均可类似恶性细胞。此外，浆膜腔积液中的组织细胞容易积聚，因此在涂片中会呈簇状、而细胞块中会呈假腺泡样。
鉴于良恶性诊断的不同会导致临床治疗方案的显著差异，因此尽可能明确相关标本的良恶性非常关键。此前浆膜腔积液免疫组化主要针对间皮细胞与上皮来源恶性病变的鉴别，组织细胞标记CD68的应用是否可进一步将某些“非典型”细胞做出明确鉴别？针对这一问题，美国凯斯西储大学（Case Western Reserve University）病理专家Savari等人对CD68鉴别组织细胞与非典型上皮细胞的作用进行了研究，相关文章提前在线发表于《Diagn Cytopathol》。为帮助大家更好的认识这一问题并指导临床实践，我们将该文要点编译介绍如下。
研究内容
该研究选择作者所在单位2016年-2019年间浆膜腔积液档案数据，找出其中诊断为非典型的病例及相应细胞块标本，进行免疫组化检查。该研究中“非典型”的诊断包括了：（1）存在轻度细胞学异型性（如细胞核增大、深染、大小不一、胞质内空泡）；（2）标本量少、但有显著细胞学异型性；（3）出现尚不足以明确诊断为恶性的细胞学特征。“可疑恶性”的诊断包括了：（1）标本量少、但有显著细胞学异型性；（2）存在一定的恶性细胞学特征、但并不足以诊断。相比较来说，“可疑恶性”的标本相比“非典型”标本来说，是指细胞学异型性的程度更重、范围更广，但尚不足以明确为“查见恶性肿瘤”。
研究结果
该研究中共计浆膜腔积液细胞学标本1129例，其中475例（42%）为胸腔积液，486例（43%）为腹腔积液，136例（12%）为腹腔冲洗液，32例（3%）为心包积液。按照相关标准，具体诊断分别为：未见恶性病变924例（82%），意义不明的非典型病变133例（12%），可疑恶性病变23例（2%），查见恶性肿瘤49例（4%）。133例非典型病例中，51例具有细胞块标本。
从“未见恶性细胞”、“可疑恶性”、“查见恶性肿瘤”三组中，随机选择15例在细胞块中进行免疫组化检测。具体免疫组化指标包括2个间皮标记（calretinin、CK5/6），2个上皮标记（CEA、B72.3）、1项组织细胞标记（CD68）。51例有细胞块的非典型病例也进行上述免疫组化标记。
非典型、良性/反应性的病变中，CD68阳性率分别为71%、62%；非典型组中间皮标记的阳性率为21%，而良性/反应性病变组中这一阳性率为6%。经免疫组化并复阅相关切片后，部分非典型病变做了重新分类。具体说来，51例非典型病例中有25例（49%）更改诊断为良性/反应性病变；其余26个病例中，非典型细胞并不表达CD68、间皮标记、上皮标记。这两组病例均不表达上皮标记。26个仍为非典型病例的随访信息表明，有22例（85%）后续诊断为恶性。同时，更改诊断为良性/反应性病变的25例“非典型”病例相比真正的非典型病例来说，中性粒细胞数量更多（16% VS. 9%）。
进一步分析表明，可疑恶性、查见恶性肿瘤两组标本中有显著非典型细胞，免疫组化不表达组织细胞标记和间皮标记，但上皮标记阳性。不过，可疑恶性、查见恶性肿瘤两组标本中的非肿瘤性、非组织细胞免疫组化表达CD68的几率分别为36%、35%。其他更多临床病理特点，详见原文
图例赏析
图1. 液基薄层制片中的组织细胞簇，形似非典型上皮细胞（粗箭头所指）；细箭头所指为间皮细胞。
图2. （左）细胞块中呈假腺样排列的组织细胞簇。（右）免疫组化CD68，显示病变中的组织细胞。
小结
浆膜腔积液细胞学标本中，组织细胞及反应性间皮细胞均可类似非典型上皮细胞，而组织细胞尤其容易和转移性恶性肿瘤混淆，如乳腺癌、胃癌、肾细胞癌等均可出现“组织细胞样”形态。本研究结果表明，免疫组化CD68加间皮、上皮标记，可以更为准确的鉴别出良性非间皮性细胞；具体如该研究中，免疫组化CD68的加入可以将49%的此前诊断为“非典型”的病例重新诊断为良性病变，这一点对于临床诊疗方案的确定非常有意义。
在结合文献基础上，本文提出了浆膜腔积液细胞学标本诊断为“非典型”时候的免疫组化应用策略，详见图3。
图3. 浆膜腔积液细胞学标本诊断为“非典型”时的免疫组化应用策略
图3详解：
1. 浆膜腔积液细胞学标本考虑为“非典型”时，免疫组化进行两项间皮标记、两项上皮标记、一项组织细胞标记的检测（CEA、B72.3、CK5/6、calretinin、CD68）；
2.如间皮标记阳性、上皮标记阴性，则不管组织细胞标记如何，结合必要的临床情况，可以考虑相关非典型细胞为反应性间皮标记，标本中未见恶性证据；
3.如上皮标记阳性、组织细胞标记阴性，则诊断为可疑恶性；可根据相关形态学，加做某些特异性标记（如肺、乳腺、其他谱系性标记），进一步根据相关结果判定可能的恶性肿瘤原发灶；
4.如上皮标记阳性、组织细胞标记阳性，此时应考虑组织细胞样恶性肿瘤；可根据相关形态学，加做某些特异性标记（如肺、乳腺、其他谱系性标记），进一步根据相关结果判定可能的恶性肿瘤原发灶；
5.如上皮标记阴性、间皮标记阴性、组织细胞标记阳性，则标本为未见恶性证据。
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参考文献
Savari O, Jassim S, Ferrer H, Ganocy SJ, Ganesan S. Role of CD68 immunohistochemistry in categorizing benign nonmesothelial cell population and refining "atypical" category in serous fluid cytology. Diagn Cytopathol. 2020;10.1002/dc.24541.
doi:10.1002/dc.24541
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