病例1 分化型外阴上皮内瘤变

（Differentiated-type vulvar intraepithelial neoplasia）

【病例介绍】

患者，女，71岁；外阴瘙痒20余年，近来加重；查体示双侧大阴唇皮肤粗糙，灰白。

【病理变化】

（1）巨检  于病变显著部位取活检。

（2）镜检  鳞状上皮层增厚，表层上皮角化不全，基底细胞呈假上皮瘤样增生，上皮脚延伸、分支（图1）；病变上皮由大的鳞状上皮细胞组成，分化紊乱，异常细胞位于表皮深层，越靠近基底层越明显，异型细胞胞浆丰富、嗜酸性，可见细胞间桥，细胞核大小不一，部分深染、部分呈空泡状，核仁明显，核分裂像易见（图2）。

图1 分化型VIN。鳞状上皮增厚伴有角化不全，上皮脚延伸、分支（A、B）。

图2 分化型VIN。异型细胞出现在表皮深层，靠近基底层的细胞异型显著（A）。异型细胞胞浆丰富，可见细胞间桥、明显核仁及核分裂象（B）。

（3）免疫组化 P53（+），Ki-67（+）， P16（-）。

图4 分化型VIN。Ki-67 阳性细胞局限于鳞状上皮的基底层（A）；P53 阳性细胞局限于鳞状上皮的下1/3（B）。

【讨论】

外阴上皮内瘤变（vulvar intraepithelial neoplasia，VIN）是指非典型增生的鳞状细胞局限于外阴表皮内、未发生向周围间质浸润及转移的外阴鳞状上皮的癌前病变。最初的VIN命名沿用了子宫颈上皮内瘤变的三级分类法，即根据病变部位细胞的成熟度、核异型性、成熟障碍及有丝分裂的活跃性分为VIN I、VIN II及VIN III。

近期研究发现，外阴鳞状细胞癌是一种多因素致病的疾病，一般认为外阴鳞状细胞癌的发生至少有两种非常独特的途径，即伴随普通型VIN的高危性人乳头瘤病毒（HPV）相关性途径和伴随分化型VIN的非HPV相关性途径[1]。国际外阴阴道疾病研究学会（International Society for the Study of Vulvovaginal Diseases，ISSVD）的最新分类不再使用VIN 1，即所有外阴VIN均为高级别病变，被分为普通型（经典型）VIN（usual VIN or classic VIN）（包括湿疣型、基底样型和混合型的VIN2和VIN3）和分化型（单纯型）VIN（differentiated VIN or simplex VIN）（即分化型VIN3）[2]。这样的改变主要基于以下两个原因：首先通过临床病程和研究发现原分类中的VIN I多为一过性的HPV感染所致的外阴扁平湿疣，绝大部分病例经过治疗后，病人可以恢复，将其放入外阴癌前期病变中，有可能导致过治疗，因而不再将其归入VIN病变中。此外，原分类中的VIN II和VIN III之间在病理诊断中常常有交叉，重复性很差，因而不再进行区分，而是根据具体的病因及病理学改变进行分级[3]。2014年WHO女性生殖器官肿瘤分类[4]将外阴鳞状上皮内病变分为低级别鳞状上皮内病变（LISL）、高级别鳞状上皮内病变（HSIL）及分化型外阴上皮内肿瘤（分化型VIN），其中分化型VIN的ICD-O编码为8071/2。

分化型VIN较为少见，占全部VIN的2%-10%，其发生与HPV无关，具有独特的临床经过、病理形态及分子遗传学改变，其发展为外阴鳞状细胞癌的风险显著高于普通型VIN，Roma AA等[5]认为分化型VIN是鳞状上皮内癌（原位癌）的一种特殊类型，同时其也是角化型鳞状细胞癌最直接的前驱性病变。虽然分化型VIN是一种重要的癌前病变，但是由于其分化程度高，很容易被漏诊和误诊。

分化型VIN多发生于60岁以上老年妇女，平均年龄67岁（55-82），通常患有慢性外阴皮肤疾患，尤其是单纯性苔藓或硬化性苔藓。长期外阴瘙痒、烧灼不适、皮肤皲裂、外阴白斑，也可出现皮肤的增厚、粗糙、糜烂及结节，临床表现无特异性，难与周围的慢性单纯型苔藓区分[6]。由于分化型VIN的诊断相当困难，因此必须充分、准确的取材，应包含皮肤黏膜下的间质成分。

病变多为单灶，一般直径0.5-3.5cm，呈不规则的白色或灰白色斑片、增厚或斑块，边界模糊，表面粗糙，缺乏弹性[6]。

镜下表现为鳞状上皮增厚，伴有过度角化或角化不全，上皮脚延伸、分支，呈假上皮瘤样增生，可以相互吻合、融合成网；病变上皮由大的鳞状细胞组成，分化紊乱，异型细胞出现在表皮深层，越靠近基底层越明显，可形成发育不全的角化珠；异型细胞胞浆丰富、嗜酸性，可见细胞间桥；细胞核大小不一、核膜不规则，部分深染、部分呈空泡状，核仁明显，核分裂像易见；常伴有硬化性苔藓或鳞状上皮增生；可伴有上皮明显的海绵状水肿，并可出现真皮层的慢性炎细胞浸润和纤维化；部分病例可出现微小浸润性病变。另有文献报道，分化型、HPV阴性的VIN可能偶尔会出现基底细胞样组织学形态[7]。

免疫组织化学染色p53过表达，至少出现在上皮下1/3的基底层与副基底层；Ki-67的表达只局限于上皮的基底层；p16一般不表达。Mulvany NJ等[8]研究显示Ki-67和p16有助于分化型VIN和普通型VIN的鉴别，而p53和CD1a有助于区分分化型VIN和浸润性鳞状细胞癌。

分化型VIN主要与普通型VIN、鳞状上皮增生和硬化性苔藓鉴别。

分化型VIN一旦诊断则需要立即进行治疗，治疗方法包括外科手术治疗、激光消融术以及药物治疗，局部扩大切除是目前最主要的治疗方式，以期达到病变切缘阴性；治疗后应进行常规随诊，即第一年每隔6个月随诊一次，后面每年随诊一次[9]。

【回帖精选】

1、xg120（2楼）回复：

诊    断：外阴上皮内瘤变（VIN)。

诊断依据：

女，71岁，外阴瘙痒20余年，双侧大阴唇皮肤粗糙。镜下见上皮呈疣状增生，真皮乳头增宽，核多形性。可见挖空细胞和核分裂，表皮角化不全。

鉴别诊断：硬化性苔藓、非特异性鳞状上皮增生、尖锐湿疣。

辅助检查：HPV

免疫组化：P16、Ki-67、P53。

2、shuanlong（10楼）回复：

诊    断：外阴硬化性苔藓伴VIN1-2。

诊断依据：

女，71岁，外阴瘙痒20余年， 双侧大阴唇皮肤粗糙。镜下：鳞状上皮层次增多，呈钉突状增生，基底层、副基底层增生活跃，核增大，染色质粗糙，核分裂易见，有异型性，伴表层角化不良，粘膜下层少量炎细胞及含铁血黄素细胞，纤维组织略有变性改变。

鉴别诊断：外阴白斑（营养不良）、VIN、硬化性苔藓、非特异性鳞状上皮增生。

免疫组化：P16、Ki-67、P53、P63。

3、www810910（24楼）回复：

诊      断：考虑分化型VIN（单纯性VIN）。

诊断依据：

1）、临床及大体特征：分化型VIN较为少见，主要发生在老年妇女，病人症状明显，表现为外阴瘙痒或灼热感；其表现为单发或多发灰白色斑块，病变边界不清，表面粗糙。本例患者，女，71岁，外阴瘙痒20余年，近来加重。大体示双侧大阴唇皮肤粗糙、灰白，于病变显著部位取活检。

2）、镜下特征：表皮增厚伴有角化不全，病变上皮由大的鳞状细胞组成，呈假上皮瘤样增生，异常的细胞出现在表皮的深层，越靠近基底层越明显，细胞胞浆丰富嗜酸性，可见细胞间桥，细胞核大呈空泡状，核仁明显，核分裂像易见。

3）、免疫组化及HPV检测：可以帮助进一步确诊，HPV（-）、P16（-）、Ki-67（基底、副基底层+）、P53（+）。

鉴别诊断：

1）、普通型VIN：免疫组化及HPV检测可以区别。

2）、炎症反应性非典型增生：炎症较明显，无HPV感染证据。

3）、硬化性苔藓：具有典型的特征，表皮萎缩变薄，上皮脚消失，有毛囊角栓形成，基底细胞液化变性。

结合临床资料、镜下特征及免疫组化（Ki-67基底层副基底层+、p16-、p53灶性+），本例支持分化型VIN（单纯型VIN）的诊断。

在新一版的VIN分类中，VIN不再进行分级，而是进行了分型：即普通型（经典型）和分化型（单纯型）。因为VIN I多为一过性的HPV感染所致的外阴扁平湿疣，绝大多数经过治疗后可以恢复，将其放入外阴癌前期病变可能导致过治疗，因而不再将其归入VIN病变中；另外原分类中的VIN II和VIN III之间的病理诊断常有交叉，重复性很差，因而也不再区分，而是根据具体的病因及病理学改变进行分型（陈乐真老师《妇产科诊断病理学》第二版）。

【提供者单位及姓名】解放军总医院病理科 刘爱军（Liu_Aijun）

【专家点评-刘爱军老师】

首先，结合本例，我们回顾复习一下VIN病理分类。历史上V IN的诊断一度缺乏统一的标准，对于该类病变曾有多种不同命名，包括外阴非典型增生、鲍温病( Bowen disease)、鲍温样丘疹病( Bowenoid papulosis)、Querat增殖性红斑( Querat serythroplasia)、外阴单纯性原位癌。1986年，国际外阴疾病学会( International Society for the study of Vulvar Disease，ISSVD)建议统一使用外阴上皮内瘤样病变这一术语。并根据病变部位的细胞成熟度、核异型性、成熟障碍及有丝分裂活跃性分为VIN1-3级。此外，ISSVD在1986年还增加了一个分化型VIN的定义，将其也归于VIN3病变。

然而，与CIN不同，并无证据表明V IN在病程中也是经历由VIN1至V IN3 的发展过程。此外，近年来研究已证实，外阴浸润癌存在有HPV感染相关型与HPV感染不相关型两种不同类型，它们在流行病学、临床表现、组织病理学以及分子生物学特性上均有所不同。相应地，这两种不同类型的外阴浸润癌所对应的癌前病变VIN也分别为HPV感染相关型与HPV感染不相关型。因此，2004年ISSVD对VIN分类定义进行了重新修正。VIN1定义不再使用，新的VIN定义仅指高级别VIN病变，其中与HPV感染相关者命名为普通型V IN( usual type), 并根据其病理表现进一步分为湿疣型(warty type)，基底细胞型( basaloid type ) 及混合型( mixed type)；与HPV感染不相关者命名为分化型VIN(differentiated type)；其他不能归入上述2类的VIN病变归入未分类型VIN (unclassifiedtype)。

 VIN巨检病灶表现为表皮增生，局部可有皮肤增厚斑块、乳头或小的赘疣，表面可呈黑色素沉着、灰白色或暗红色。寻常型VIN多见为界限清晰的皮肤病损，病变部位颜色与周围正常皮肤之间的界限清晰。外观可呈疣状或扁平样增生改变。分化型VIN经常见于发生有硬化性苔藓或扁平苔藓的部位中，可呈局部隆起状表现。

VIN镜检 被覆表皮增厚，可形成乳头。表皮细胞极性紊乱，细胞成熟不良，可见核异常及核分裂相增加。湿疣型VIN镜下特征为湿疣状改变，存在角化不全及角化过度，细胞异型性明显；多核细胞、圆形体、挖空细胞及细胞有丝分裂相多见。上皮棘层肥厚，表皮网脊宽且深，常可达上皮表面。表皮呈钉突样改变。基底细胞型VIN病变特点为上皮层增厚且表面平坦，表皮内见大量增殖的形态相对一致、呈现基底细胞样表现的未分化细胞从基底层向上扩展，可达上皮全层； 圆形体及挖空细胞少于疣型VIN。混合型VIN病灶中兼有上述两种病理表现。分化型VIN 与H PV感染不相关，镜下病理表现为细胞分化好，细胞异型性局限于上皮基底层和靠近基底层的上皮区域，或在这些部位最明显。基底细胞或基底旁细胞胞浆丰富，有不良角化，表皮网脊内常有角蛋白形成及角化珠样改变。IHC： P53(+)，P16(-)。因其细胞分化好，并且少见有大范围的组织结构紊乱，常常被混淆为良性病变。

本例综合分析，属于分化型VIN。

感谢解放军总医院病理科刘爱军老师提供病例，个人查阅文献整理相关内容，仅供参考学习！不当之处敬请批评指正！

【参考文献】

[1]Ueda Y, Enomoto T, Kimura T, et al. Two distinct pathway to developmeng of squamous cell carcinamar of the vulva [J]. J Skin Cancer, 2011: 951250.

[2]Siden M, Jones RW, Wilkinson EJ, et al. Squamous vulvar intraepithelial neoplasia: 2004 modified terminology, ISSVD Vulvar Oncology Subcommittee [J]. J Report Med, 2005, 50(11): 807-810.

[3]陈乐真. 妇产科诊断病理学[M]. 北京: 人民军医出版社, 2010年: 52-59.

[4]Robert J. Kurma, Maria Luisa Carcangiu, C. Simon Herrington, et al. WHO Classification of Tumours of Female Reproductive Organs [M]. Lyon: IARCC,  2014: 230-234. 

[5]Roma AA, Hart WR. Progression of simplex (differentiated) vulvar intraepithelial neoplasia to invasive squamous cell carcinoma: a prospective case study confirming its precursor role in the pathogenesis of vulvar cancer [J]. Int J Gynecol Pathol, 2007, 26(3):248-253.

[6]郑文新, 沈丹华, 郭东辉. 妇产科病理学[M]. 北京: 科学出版社, 2013年: 82-85.

[7]Ordi J, Alejo M, Fusté V, et al. HPV-negative vulvar intraepithelial neoplasia (VIN) with basaloid histologic pattern: an unrecognized variant of simplex (differentiated) VIN. Am J Surg Pathol, 2009 , 33(11):1659-1665.

[8]Mulvany NJ, Allen DG. Differentiated intraepithelial neoplasia of the vulva [J]. Int J Gynecol Pathol, 2008, 27(1):125-135.

[9]ACOG Committee Opinion No. 509: Management of vulvar intraepithelial neoplasia. Obstet Gynecol, 2011, 118(5):1192-1194.