肺和胸膜的肉瘤样肿瘤病理诊断非常困难，具体需要考虑多种原发及转移性肿瘤的鉴别。其中某些肿瘤类型，如转移性恶性黑色素瘤、某些肉瘤，可通过免疫组化及分子检测而相对容易的鉴别出来，但肉瘤样癌、肉瘤样间皮瘤并无特异性表现，因此明确诊断常非常困难。遗憾的是，病理医师的重要诊断手段-免疫组化在肉瘤样间皮瘤和肉瘤样癌之间也有显著重叠，比如二者一般均表达CK；其他间皮标记如calretinin、WT1、CK5/6、D2-40在肉瘤样间皮瘤中一般为阴性、或仅为局灶阳性；与此类似，癌的标记如MOC31、BerEp4、多克隆CEA、TTF1、p40在肉瘤样癌中一般也为阴性。因此，寻找可以可靠鉴别二者的免疫组化标记就变得极有价值。

最近有两项研究表明，MUC4和GATA3有望用于上述情况下的鉴别诊断。第一项研究发现，肺肉瘤样癌大部分都是MUC4阳性，而肉瘤样间皮瘤则为阴性；另一项研究则发现，GTAT3阳性常见于肉瘤样间皮瘤，而在肺肉瘤样癌中均为阴性。鉴于上述研究内容均为小规模，因此美国梅奥医学中心Terra等人对此问题做了进一步研究，相关文献提前在线发表于美国病理学家协会(College of American Pathologists，CAP)官方期刊《Archives of Pathology & Laboratory Medicine》。为帮助大家更好的掌握相关内容，我们将该文要点编译介绍如下。

该研究选择梅奥医学中心1992-2012年间病理档案，从中检索出肉瘤样间皮瘤、促纤维结缔组织增生性间皮瘤病例，并加做免疫组化AE1/AE3、BerEp4、WT1、calretinin、TTF1、p40。所有形态学、临床、免疫组化特征有所不符的病例均排除在外，最终纳入64例肉瘤样间皮瘤病例，均有胸膜广泛受累且组织病理学表现典型；其中13例（20%）为促纤维结缔组织增生组织学表现。免疫组化方面，所有病例均弥漫阳性表达AE1/AE3，不表达BerEp4、p40。有59例（88%）至少局灶阳性表达WT1，27例（40%）阳性表达calretinin。有4例（6%）其他表现均为典型肉瘤样间皮瘤的病例出现了TTF1的局灶阳性，但考虑形态学和免疫组化具体表现，判定为非特异性着色，因此这4例也纳入了本研究。 

同一时间段内病理档案同时检索出32例肉瘤样癌，其中具体包括23例多形性癌、5例梭形细胞癌、4例癌肉瘤。其中大部分病例（n=20，63%）至少局灶有可识别的非小细胞癌形态学表现（15例为腺癌、3例为鳞癌、2例大细胞未分化癌）。所有病例均有肺实质受累，2例有胸膜累及。该组病例此前已进行过广泛免疫组化检测，具体包括间皮标记、间质标记、多种CK标记、TTF1并加做了p40。总体来说，所有病例至少局灶阳性表达CK，大部分至少局灶阳性表达TTF1（20/32，63%）、napsin（13/32，41%）或p40（10/32，31%）。 

上述病例进行免疫组化MUC4、GATA3免疫组化检测，并按照阳性肿瘤细胞的比例进行半定量结果判读。阳性肿瘤细胞比例不足10%记为局灶阳性，阳性肿瘤细胞比例10%-50%记为部分阳性，阳性肿瘤细胞比例大于50%则记为弥漫阳性。 

该组病例中，两种不同病变的患者年龄分布及年龄中位数均相似；两组肿瘤均为男性多见，但在肉瘤样间皮瘤中更为明显（86%为男性）。这方面细节及所用抗体资料等，请参阅原文。

MUC4和GATA3免疫组化结果分析，MUC4在肉瘤样癌中阳性率为38%，在肉瘤样间皮瘤中阳性率为3%；GATA3在肉瘤样癌中阳性率为47%，在肉瘤样间皮瘤中阳性率为98%。总体说来，肉瘤样间皮瘤中GATA3阳性、MUC4阴性者为95.5%，MUC4阳性、GATA3阴性者为1.5%；肉瘤样癌中GATA3阳性、MUC4阴性者为34.5%，MUC4阳性、GATA3阴性者为25%。更多统计学数据详见原文。 

进一步细节分析，12例MUC4阳性肉瘤样癌中有5例为弥漫阳性，6例为部分阳性，1例为局灶阳性。MUC4阳性的肉瘤样癌中有3例仅在肉瘤样区域有着色（1例为弥漫性、2例为部分阳性）；其他9例在肉瘤样区域和更为典型的非小细胞癌区域有着色。

图1. 肺肉瘤样癌，免疫组化MUC4在肉瘤样成分中弥漫、强阳性表达实例。

将肉瘤样区域和非小细胞癌区域分别考虑，则有1例两种成分的着色结果相似，4例在两种成分均有着色、但非小细胞癌区域阳性更为显著（上皮成分为弥漫阳性（3例）或部分阳性（1），肉瘤样成分为局灶阳性（2例）或部分阳性（2例）），4例仅在上皮成分阳性（1例弥漫性、2例部分阳性、1例局灶阳性）。

图2. 肺肉瘤样癌中MUC4弥漫强阳性实例（上），以及自非小细胞癌成分移行至肉瘤样区域时MUC4表达缺失的实例（下）。

64例肉瘤样间皮瘤中仅有2例为MUC4阳性，1例为部分阳性、1例为局灶阳性。总体而言，MUC4对于肉瘤样癌诊断的敏感性和特异性分别为38%、97%。

图3. 肉瘤样间皮瘤中仅有2例表现为MUC4阳性，1例为局灶阳性（B），1例为局灶部分阳性；而这2个病例均为GATA3阳性，1例为部分阳性，1例为弥漫阳性（C）。

绝大部分（98%）肉瘤样间皮瘤都会有一定程度的GATA3阳性，且大部分病例为弥漫强阳性。有42例为弥漫着色，16例为部分着色，5例为局灶着色。32例肉瘤样癌中，有15例（47%）为GATA3阳性，且大部分病例（12例）为部分或局灶着色。如果所有阳性情况都考虑在内，则GATA3诊断肉瘤样间皮瘤的敏感性和特异性分别为97%、53%。

图4. 肉瘤样间皮瘤，侵犯胸壁骨骼肌，免疫组化GATA3在肿瘤细胞的细胞核呈弥漫强阳性；该例MUC4阴性。

明确诊断为肉瘤样癌的病例中，有12例具有GATA3的部分阳性、或弱阳性，但这12个病例均位于肺实质，且有些具有非小细胞癌成分（n=5），或免疫组化表达TTF1（n=7）、p40（n=6）、MUC4（n=3）。鉴于肉瘤样间皮瘤中GATA3弥漫阳性比例较高，因此MUC4阳性的3个病例明确诊断需非常扎实的证据。在该研究中，一例的病变部位、肺癌常见突变、转移情况等均高度提示肺癌；此外患者并无乳腺或尿路原发肿瘤的证据。第二例GATA3的表达为强阳性，且患者具有肺实质和胸膜的受累，因此诊断更为困难；但该例TTF-1弥漫阳性，且表达广谱CEA，因此支持肉瘤样癌诊断。第三例中GATA3为强阳性，且在肺实质受累的基础上还有广泛胸膜受累，其余免疫组化指标仅有广谱CK阳性而无其他癌或间皮标记的表达，未检出肺癌常见突变；但本例形态学特征倾向于癌，具有较大的显著核仁、显著多形性，根据GATA3阳性、并结合疾病分布，本文原作者倾向于这一例可能是肉瘤样间皮瘤。如果将这一例归为肉瘤样间皮瘤，且仅将GATA3弥漫着色视为阳性，则GATA3弥漫阳性诊断肉瘤样间皮瘤的敏感性和特异性分别为66%、94%。

图5. 上文所述第二例肉瘤样癌，GATA3为细胞核弥漫强阳性（B ），同时TTF1强阳性（C）而MUC4阴性。

小结

肺的肉瘤样癌为低分化、非小细胞型肺癌，但含有至少10%的肉瘤或肉瘤样分化（梭形和/或巨细胞型）成分。胸膜的肉瘤样间皮瘤为发生于间皮细胞的低分化恶性肿瘤，也具有梭形细胞或间质形态。这两种肿瘤组织学表现均为高级别，无特殊形态学特征，因此鉴别诊断高度依赖于临床及影像学，而这两点在某些病例中又非常模糊。尽管二者在病因方面有一定差异，比如肉瘤样癌的主要危险因素是吸烟，而肉瘤样间皮瘤一般与石棉接触有关，但这却很难用于鉴别诊断。不过，鉴于治疗方案有显著差异，加之靶向治疗对精准诊断的要求，准确鉴别二者意义重大。

本研究结果表明，GATA3弥漫阳性，则倾向于胸膜肉瘤样间皮瘤的力度超过肺肉瘤样癌的力度，后者仅罕见GATA3弥漫阳性；GATA3部分或局灶阳性对于二者鉴别并无帮助。相反，MUC4阳性对于肺肉瘤样癌的特异性要超过肉瘤样间皮瘤，但本研究中数据表明这一点并不非常敏感。MUC4多为局灶及部分表达、在肉瘤样区域的着色缺失或减弱，更是限制了这一指标的意义，尤其对于小活检标本更是如此。

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参考文献

Terra SBSP, Roden AC, Aubry MC, Yi ESJ, Boland JM. Utility of Immunohistochemistry for MUC4 and GATA3 to Aid in the Distinction of Pleural Sarcomatoid Mesothelioma From Pulmonary Sarcomatoid Carcinoma. Arch Pathol Lab Med. 2020;10.5858/arpa.2019-0647-OA.

doi:10.5858/arpa.2019-0647-OA