低级别浆液性卵巢癌的专家共识（2020年版）

中国癌症防治杂志 2020年4月第12卷第2期 2020-06-28 2273 评论

[导读] 出处：中国癌症防治杂志2020年4月第12卷第2期;制定者：中国医师协会微无创医学专业委员会妇科肿瘤专业委员会（学组）中国优生科学协会生殖道疾病诊治分会中国优生科学协会肿瘤生殖学分会

上皮性卵巢癌（epithelial ovarian carcinoma，EOC）约占卵巢恶性肿瘤的90%，浆液性卵巢癌（serous ovarian carcinoma，SOC）约占EOC的75%，根据普通显微镜下组织学所见及生物学行为的不同，2014年世界卫生组织（WHO）将SOC分为玉型和域型：玉型即低级别浆液性卵巢癌（low-grade SOC，LGSOC），域型为高级别SOC（high-grade SOC，HGSOC）[1]。HGSOC和LGSOC的分子通路、生物学行为、临床特征不同[2]。LGSOC往往发生于年轻女性，临床预后较好，但不同于HGSOC，LGSOC可能具有对初始化疗耐药的特点[2-4]。LGSOC通常继发于浆液性交界性肿瘤（serous borderline tumours，SBOT），存在较高的BRAF（0~33%，平均5%）和KRAS（19%~55%）基因突变[5]。初步研究表明，KRAS基因突变可能是LGSOC进展的致癌驱动因素[6]。LGSOC组织中有较高的雌激素受体（oestrogen receptors，ER）和孕激素受体（progesterone receptors，PR）表达[2,7-10]。有证据表明，丝裂原激活蛋白激酶（mitogen-activated protein kinase，MAPK）靶向制剂对LGSOC有抑制作用，提示MAPK通路在LGSOC发生、发展中发挥重要作用[2,6]。

截至目前，关于EOC的基础研究、临床干预措施的绝大多数关键试验均源于HGSOC研究，但随着对LGSOC研究的日益深入，HGSOC的研究结论已不能无条件地通过推理应用于LGSOC[11]。为促进国内同道尽快改变LGSOC诊治理念、加深对本类型肿瘤的认识，中国医师协会微无创医学专业委员会妇科肿瘤专业委员会（学组）联合中国优生科学协会生殖道疾病诊治分会、中国优生科学协会肿瘤生殖学分会组织专家制订本共识，以期为LGSOC的基础研究、规范化治疗策略提供有益借鉴。

8]。

1 流行病学与临床特征

迄今为止，我国乃至全球尚缺乏LGSOC的大规模系统性研究。2015年，澳大利亚登记了1365例卵巢恶性肿瘤患者，其中EOC 1229例，LGSOC不超过69例；2016年新西兰登记了271例卵巢恶性肿瘤，其中EOC 244例，经追寻病史与病理结果，最终诊断为LGSOC的不足22例[12,13]。CHEN等[14]回顾性分析2007年至2010年北京协和医院381例SOC患者，35例为LGSOC（占SOC的9.2%），平均发病年龄较HGSOC年轻10岁，中位年龄分别为46岁和56岁（P=0.046）。国外有限的临床数据显示，LGSOC占SOC的6%~10%，占EOC的5%~8%[11]。LGSOC患者的发病年龄较HGSOC年轻，中位发病年龄分别为55岁和63岁（平均年龄分别为55.5岁和62.6岁）[4]。结合北京协和医院的临床资料，推测LGSOC发病机制与女性激素有关。2019年ASGO年会上，澳大利亚与新西兰共同的回顾性数据（n=36）显示，LGSOC患者诊断时平均年龄为56岁[13]。美国最新的研究数据显示，LGSOC中位发病年龄在43~47岁之间。SBOT占比逐年上升，LGSOC比例则逐年下降[15]。35岁以上FIGOⅡ~Ⅳ期患者，无进展生存期（progression-free survival，PFS）和总生存期（overall survival，OS）均优于35岁以下的患者[16]；且BMI越高（≥25 kg/m2），死亡风险越大（HR=2.53）[2]，吸烟者进展或复发的风险亦明显增加（HR=1.72）[17]。一项回顾性研究分析了与晚期LGSOC患者生存结局相关的预后因素，结果显示不满意的肿瘤细胞减灭术（HR=2.99）和FIGO Ⅳ期（HR=4.11）与较差的PFS相关，且新辅助化疗后实施间隔性肿瘤细胞减灭术（interval debulking surgery，IDS）的患者并未从先期化疗中获得较高的OS（HR=2.9）[18]。LGSOC和HGSOC的临床特征不同[12]，详见表1。

低级别浆液性卵巢癌的专家共识（2020年版）

专家共识：LGSOC是一种少见的卵巢癌类型，多见于年轻女性，诊断时的年龄、BMI和吸烟状况、肿瘤减灭术是否满意及FIGO分期与预后相关，5年生存率高于HGSOC。

2 病因与发病机制

有假说[19]认为，LGSOC是浆液性囊腺瘤或腺纤维瘤进展为SBOT和（或）浸润性癌的中间型病理学改变，而LGSOC的组织形态、分子通路与SBOT的相关度达到75%以上，有力支持了这一假说。KURMAN等[20]提出LGSOC的另一种发病机制，即输卵管上皮乳头状增生（papillary tubal hyperplasia，PTH）来源学说。其认为LGSOC原发部位并非源于卵巢，证据为91%的LGSOC患者输卵管上皮存在乳头状增生性病变，由此推论PTH是浆液性肿瘤的癌前病变。同时KURMAN等通过慢性炎症诱导输卵管黏膜上皮增生，进而发展为PTH，成功构建盆腔低级别浆液性增生模型，包括卵巢、卵巢外SBOT、非浸润性种植性病变和输卵管内膜异位症。依据该假说，输卵管上皮脱落并种植于卵巢和腹膜表面，从而继发输卵管内膜异位症，在此基础上出现不典型增生，进而发展为SBOT和LGSOC。

MAPK是肿瘤发生发展过程的重要分子通路之一，可将细胞生长信号从胞外传递到细胞核内[21]。SBOT经过一系列的基因突变进展成为LGSOC，其中包括BRAF、KRAS和ERBB2基因突变，最终导致MAPK通路持续活化[22]。BRAF基因在SBOT中的突变频率（23%~48%）更高，但在LGSOC中仅为5%；KRAS基因在SBOT和LGSOC中的突变频率相当（17%~40% vs 19%~55%）[5]。过去认为，从SBOT到LGSOC，癌基因突变逐渐增多，但实际发现BRAF基因突变在LGSOC中更少，所以推测该基因可能为保护性基因[23]。有研究发现，BRAF基因突变伴KRAS基因突变与BRAF及NRAS基因均不突变的患者相比，BRAF基因突变的患者预后更好[7,23-24]。EMANNUEL等[6]检测1200例伴有SBOT的SOC病灶，发现HGSOC和LGSOC均与SBOT相关，而LGSOC中更易发生BRAF/KRAS基因突变，且KRAS基因突变只存在于LGSOC病灶中，发生频率为9%，因此认为KRAS可能是SOC的驱动基因。尽管越来越多的证据证明MAPK是LGSOC的重要分子通路，但具体作用机制仍不清楚[2,6]。此外，MAPK/胞外信号调节性激酶抑制剂（MEKi）只对小部分LGSOC患者有效，且治疗效果与患者是否存在MAPK基因突变关系不大。为了进一步阐明药物敏感性问题，GRISHAM等[25]选择1例经MEKi（Selumetinib）治疗获得完全缓解的患者，对其肿瘤病灶进行了二代分子测序，结果发现病灶中存在MAPK通路缺失和融合突变，而传统测序技术未能检出这些突变，提示LGSOC患者应尽量进行二代分子测序。此外，基础研究领域还发现其他活化通路如胰岛素样生长因子1受体、血管生长通路等。部分LGSOC患者也可能存在PI3K/AKT/mTOR通路活化[2]。

专家共识：LGSOC常继发于SBOT，其临床和分子生物学特性与HGSOC不同，前驱病变为PTH，分子生物学特征为KRAS、BRAF、ERBB2、NRAS基因突变。

3 组织学诊断原则和标准

LGSOC主要通过对活检或手术标本进行病理学检查而确诊。对于早期患者，应该避免通过细针穿刺诊断，因为会导致囊腔破裂造成肿瘤细胞在腹腔内播散。但对于大块型肿瘤无法进行初次肿瘤细胞减灭术（cytoreductive surgery，CRS）的患者，可使用细针穿刺明确诊断。如前已述，LGSOC和HGSOC为不同的形态学类型，关于SOC组织学分级系统，在过去十年内一直沿用二级分类法[26-28]。主要分级依据是基于核异型性和核分裂指数：轻到中度异型性，每10个高倍镜下（high-powered fields，HPF）≤12个核分裂，诊断为LGSOC；具有明显核异型性，每10个HPF＞12个核分裂，诊断为HGSOC[31]。该分类系统为预测临床结局提供了更简便、更精确的框架[29]。就目前的研究趋势而言，二级系统与疾病分子生物学一致。而将LGSOC和HGSOC区分为两种不同性质的疾病，已被业内广泛接受和使用[1]。

专家共识：LGSOC主要通过对活检或手术标本进行病理学分析明确诊断，SOC组织学分级采用二级系统，LGSOC的组织学与分子生物学一致。

4 影像学检查

影像学检查可用以辅助诊断LGSOC，但确诊仍需依靠组织病理学检查。小规模回顾性研究发现，CT成像下LGSOC一般表现为单侧或双侧实性、囊实性占位伴钙化以及腹膜受累等征象[31]。当CT扫描提示附件肿块伴有钙化或腹膜存在钙化结节转移时，应高度警惕LGSOC可能。超声检查是附件区肿瘤诊断的常规手段，但LGSOC缺乏典型的超声影像表现。一般来说，非侵袭性LGSOC可表现为多房囊性病变，内伴乳头状突起；侵袭性LGSOC在超声下更可能为多房性囊肿实性结构，合并乳头状回声，往往伴强回声钙化影；而HGSOC多表现为非乳头样实性肿块，伴散在囊性改变、出血或坏死图像[32-33]。超声弹性成像技术可作为常规超声的补充手段辅助鉴别LGSOC和HGSOC。LGSOC在超声弹性成像下表现为组织更坚硬，缺乏弹性。一项研究报道，当附件区包块弹性评分为4分时，诊断LGSOC的敏感性和特异性分别为56.0%和100.0%，阳性预测值和阴性预测值分别100.0%和78.0%，准确率为82.8% [34]。

专家共识：CT成像下附件肿块伴钙化或腹膜存在结节转移钙化时，应高度警惕LGSOC的可能。常规超声扫描联合超声弹性成像技术可以辅助鉴别LGSOC和HGSOC。

5 治疗

手术治疗是LGSOC的基础，Ⅰ期患者建议行全面分期手术，Ⅱ~Ⅳ期患者CRS是标准的初始治疗选择，目的是最大程度地实现肿瘤细胞减灭，最理想的结果是达到无肉眼残留病灶（R0）。初次或IDS后的辅助治疗很大程度上取决于疾病分期。对于ⅠA期和ⅠB期LGSOC患者，NCCN建议术后观察。ⅠC期LGSOC患者术后没有治疗标准，建议观察，化疗或内分泌治疗也是推荐的治疗方案，应该在患者充分知情同意下采取个体化治疗[35]。对于Ⅱ~Ⅳ期LGSOC患者，NCCN支持采用6个周期的卡铂/紫杉醇辅助化疗，然后进行内分泌维持治疗（2B级）或单独内分泌治疗（2B级），最常见的是芳香化酶抑制剂治疗[9,35-36]。无论是化疗后的维持治疗还是作为单独治疗，建议内分泌治疗应持续至疾病进展或出现不可耐受的毒性。复发性LGSOC患者有多种选择，包括二次肿瘤细胞减灭术（secondary cytoreductive surgery，SCRS）、化疗、内分泌/激素治疗、靶向抑制剂和临床试验[9,35,37]。同时在允许的情况下进行分子测序获得体细胞突变谱，以便确定最佳治疗靶点。

5.1 手术治疗

手术是LGSOC的主要治疗手段。手术推荐由妇科肿瘤医师完成，下腹正中直切口开腹手术可用于全面分期手术、初始CRS和IDS或SCRS；微创手术应由有经验的医师施行，可考虑用于经选择的早期疾病、评估初治和复发患者能否达到满意CRS、经选择的IDS，若CRS不理想须中转开腹，此外强调术中冰冻病理检查对手术方案的重要性。

CRS后的残留病灶（residual disease，RD）大小是影响患者生存最重要的因素[11,38]。GOG-182[38]对189例LGSOC患者的研究数据显示，CRS后的R0患者与RD＞1 cm患者比较，PFS（33.2个月vs14.1个月，P<0.001）和OS（96.9个月 vs 42.02个月，i<0.001）均显著延长，复发率显著降低（74.5% vs 90.8%，i=0.004）；RD＞1cm的患者，LGSOC（HR=2.12，P=0.002）与HGSOC（HR=2.31，P<0.001）的死亡风险比相当，PFS亦相当（14.11个月vs14.39个月），其中初次CRS后RD>1cm的患者占24.9%。AGO数据库对145例LGSOC患者的荟萃分析表明，CRS后RD>1cm的发生率为21.4%，51.7%的患者达R0，RD>1cm的患者5年生存率为32.0%，R0患者为85.0%。新辅助化疗后间隔性肿瘤细胞减灭术（NACT-IDS）在LGSOC中的价值不及HGSOC。2019年的一项回顾性研究表明[18]，接受CRS的68例患者中有19例RD＞1cm，15例接受NACT-IDS的患者中12例RD>1cm，OS低于接受CRS的患者（HR=3.00，P=0.014）。需要特别关注的是，该研究的局限性在于缺少肿瘤累及腹膜的数据，有可能接受IDS的患者肿瘤负荷更高和临床分期更晚。鉴于LGSOC具有初始化疗耐药性问题，因此该研究对先期NACT-提出了质疑。

关于淋巴结清扫术在LGSOC中的意义，一项回顾性研究分析了755例晚期LGSOC（ⅢC~Ⅳ期）患者行淋巴结清扫术的价值，结果发现可提高患者的中位OS[39]。关于Ⅰ期LGSOC患者淋巴结清扫术的价值，研究发现，56例早期LGSOC患者中有10.7%伴淋巴结转移，但其中仅有2.4%的患者预后与淋巴结转移有关，因此无论是否存在淋巴结转移，Ⅰ期LGSOC患者的OS和PFS差异并不明显，提示早期患者可以不实施系统性淋巴结清扫术[40]。

关于SCRS的价值，总体倾向认为SCRS可能改善达R0 LGSOC患者的预后，但若SCRS未达R0，RD大小则是不良预后因素[41]。一项有关SCRS的回顾性研究[41]发现，32例达R0的患者中位PFS为60.3个月，高于肉眼可见RD患者的10.7个月（P=0.008）；进一步分析自初始治疗以来的OS，发现实施SCRS后达R0的患者OS虽然高于RD＞1cm的患者，但差异无统计学意义（P=0.100）；但若以SCRS术后的OS作为观察指标，实施SCRS后达R0的患者OS与RD＞1cm的患者差异有统计学意义（P=0.040）。基于上述研究，兼顾考虑LGSOC对化疗的相对耐药性以及有限的可选化疗方案，认为应慎重决策是否实施SCRS。鉴于RD对预后有重要影响，评估后若适合手术的复发性LGSOC患者，特别是能达到满意的SCRS，仍推荐实施SCRS[37,42]。

专家共识：CRS后残留病灶大小是影响LGSOC生存的最重要因素，晚期患者达到R0时系统性淋巴结清扫术可能提高中位OS。对于Ⅰ期LGSOC患者，淋巴结清扫术无益于提高PFS或OS。是否实施SCRS应慎重决策。

5.2 化疗

AGO数据库回顾性研究表明，LGSOC初始化疗的耐药率为4%~25%[3]。鉴于缺乏其他可选化疗方案的有力证据，多数治疗选择的化疗方案类推于HGSOC，即实施CRS后选择以铂类和紫杉醇联合化疗方案[11]。静脉化疗首选化疗方案：紫杉醇+卡铂静脉化疗（1类），多西他赛+卡铂静脉化疗（1类）或紫杉醇+顺铂（1类）可作为备选方案。化疗后易发生神经系统毒副反应的患者（如糖尿病患者），可考虑选择多西他赛+卡铂方案。Ⅰ期患者推荐3个疗程化疗，Ⅱ～Ⅳ期患者推荐6个疗程化疗。一般状态较差，有合并症，Ⅳ期或年龄＞65岁的患者可能不能耐受腹腔化疗，可以选择紫杉醇（60mg/m2）/卡铂（AUC2）方案，该方案毒副反应较小，较少发生3～4度白细胞减少症。

复发患者对化疗的反应率（3.7%）更低，但由于缺乏前瞻性研究支持，复发性LGSOC除激素治疗外，化疗依然是治疗的选择[42,43]。对铂类敏感的复发患者推荐采用联合化疗方案，仍可使用以铂类为基础的联合化疗（1类）。化疗方案：卡铂/紫杉醇（1类）、卡铂/多柔比星脂质体（1类）、卡铂/紫杉醇周疗、卡铂/紫杉醇（白蛋白结合型，用于紫杉醇过敏者）、卡铂/多西他赛、卡铂/吉西他滨、顺铂/吉西他滨。铂类耐药的患者首选非铂类单药（多西他赛、口服依托泊苷、吉西他滨、紫杉醇周疗±培唑帕尼、多柔比星脂质体±贝伐珠单抗、紫杉醇周疗±贝伐珠单抗、托泊替康±贝伐珠单抗）。其他可能有效的药物包括六甲蜜胺、卡培他滨、环磷酰胺、多柔比星、异环磷酰胺、伊立替康、美法仑、奥沙利铂、紫杉醇、紫杉醇（白蛋白结合型）、培美曲塞和长春瑞滨。基于AGO数据库的一项荟萃分析报道FIGOⅢ~Ⅳ期EOC患者接受CRS后辅以6个周期的铂类/紫杉醇联合化疗，将RD>1cm的患者单独提取分组，结果发现RD>1cm的LGSOC患者对铂类化疗的反应率远低于同组HGSOC患者（23.1% vs 90.1%，P＜0.001）[3]。

LGSOC对新辅助化疗的反应基本与初始化疗相当，且LGSOC对新辅助化疗的敏感性远不及HGSOC。SCHMELER等[44]观察了25例晚期LGSOC患者，其中19例接受紫杉醇和铂类联合新辅助化疗，中位化疗周期为6个周期，影像学评估新辅助化疗前后的治疗反应，结果仅1例达完全缓解（CR），21例为疾病稳定（SD），2例为疾病进展（PD）。因此，不推荐新辅助化疗用于晚期LGSOC。

专家共识：LGSOC具有对初始化疗耐药的可能性，鉴于缺乏其他可选择化疗方案的有力证据，目前铂类联合紫杉醇作为CRS后的首选化疗方案。复发性LGSOC也可选择化疗，方案选择需要个体化。不推荐晚期LGSOC行新辅助化疗。

5.3 内分泌治疗

鉴于初治及复发LGSOC对化疗反应率低，部分临床医师逐渐放弃化疗作为LGSOC的治疗选择，转而采用激素治疗。当然在没有获得明确结论之前，鼓励患者参加前瞻性临床试验，也是选择之一[9]。

ⅠA期和ⅠB期患者术后可以选择观察和随访，ⅠC期和Ⅱ～Ⅲ期患者术后均可选择内分泌治疗，包括阿那曲唑、来曲唑、依西美坦、亮丙瑞林和他莫昔芬（2B类）。GERSHENSON等[9]回顾性分析CRS联合以铂类为基础的化疗及应用来曲唑维持激素治疗（maintenance hormonal therapy，MHT）的疗效，发现MHT组的PFS高于对照组（64.9个月vs26.4个月），但患者并未从MHT中获益更高的OS（115.7个月 vs102.7个月）。MHT用于复发性LGSOC的前瞻性PARAGON试验选择36例绝经后ER阳性和（或）PR阳性的患者为研究对象，其中包括32例LGSOC，2例SBOT复发后进展的LGSOC，2例LGSOC合并低级别子宫内膜样癌，患者复发后接受阿那曲唑治疗，结果治疗3个月和6个月的ORR分别为64%和61%，其中PR为14%，SD为50%，PD为36%；中位PFS为11.1个月[45]。另一项LGSOC的MHT研究纳入64例患者，治疗药物包括阿那曲唑、来曲唑及他莫昔芬，结果ORR为9%，SD为62%，中位PFS为7.4个月[46]，与PARAGON试验14%的PR相当。

专家共识：ⅠA期和ⅠB期LGSOC患者术后可以选择观察和随访；ⅠC期术后可以选择的内分泌治疗包括阿那曲唑、来曲唑、依西美坦、亮丙瑞林和他莫昔芬；Ⅱ～Ⅳ期术后也可以选择上述的内分泌治疗，必须确认患者知情同意。

5.4 靶向治疗与抗血管治疗

目前，部分证据支持MEKi、BRAF抑制剂（BRAFi）和贝伐珠单抗治疗LGSOC的有效性[2]，但尚缺乏临床获益的直接证据。三个关键性研究评估了不同MEKi在复发性LGSOC中的作用。GOG-0239为Selumetinib的Ⅱ期试验，ORR为15%，SD为65%[2]。另外两项是关于MEKi治疗的Ⅲ期随机临床研究。GOG-0281试验[47]比较了MEKi曲美替尼组与标准治疗组（来曲唑、多柔比星脂质体、紫杉醇周疗、他莫昔芬或托泊替康）治疗复发性LGSOC的效果，共纳入260例复发性LGSOC患者，在2019年ESMO会议上宣布初步结论，与标准治疗组比较，曲美替尼能改善复发性LGSOC患者的ORR（6.2% vs 26.2%），肿瘤缓解时间延长（13.6个月vs5.9个月），中位PFS亦延长（13.0个月vs7.2个月，P<0.0001）。基于这一临床试验结果，目前曲美替尼推荐用于复发性LGSOC的靶向治疗（2B类）。MILO研究以303例复发性LGSOC患者为研究对象，观察Binimetinib与医师选择性化疗（physician′s choice of chemotherapy，PCC）方案的疗效，PCC包括紫杉醇、多柔比星脂质体和托泊替康，试验初期结果表明Binimetinib ORR为16%，PCC为13%，因评估难以达到主要研究结局PFS而提前终止该试验[48]。最新的一项研究[49]旨在探索性应用LGSOC细胞株寻找预测MEKi疗效的生物标志物，在MEKi敏感的细胞株中发现KRAS基因突变，表皮生长因子受体（EGFR）以及PKC-α蛋白表达，这些生物标志物或可有助于寻找对MEKi敏感的患者，此外还提示多种靶向药物联合，如EGFR抑制剂（EGFRi）联合MEKi可能获得更好效果。

有学者认为PI3K/AKT/mTOR通路在LGSOC中不常见，但仍有一些研究证实同步阻断MAPK通路以及PI3K/AKT/mTOR通路可有效提高药物活性。一项Ⅱ期临床试验比较MEKi药物Pimasertib联合PI3K/mTOR抑制剂（SAR24509）在无法手术复发性LGSOC中的效果，对照组选用安慰剂，但该临床试验已终止，结果尚未发布。目前未见AKT抑制剂、PI3K抑制剂或mTOR抑制剂应用于LGSOC的单药临床试验[2]。有个案报道证实BRAFi在BRAF基因突变的LGSOC患者取得一定效果，在纳入122例BRAF V600变异的非黑色素瘤患者研究中，1例LGSOC患者接受BRAFi药物维莫非尼治疗，获得长达12个月的部分缓解[50]。

抗血管生成药物贝伐珠单抗用于复发性LGSOC也显示一定疗效。一项包含17例LGSOC患者的小样本回顾性研究发现，贝伐珠单抗联合化疗可获得55%的客观反应率[51]。另外一项回顾性研究纳入45例复发性LGSOC患者，贝伐珠单抗联合化疗CR为7.5%，40.0%的患者达PR，30.0%的患者SD[52]。值得注意的是，该研究中15例患者因出现明显的贝伐珠单抗毒副反应停药。单一应用贝伐珠单抗的研究少见，一项小样本回顾性研究显示，单一应用贝伐珠单抗治疗复发性LGSOC，1例（8.3%）患者达PR，10例（90.9%）在治疗第6个月时仍处于SD，中位PFS为48个月[53]。

专家共识：MEKi、BRAFi、贝伐珠单抗治疗LGSOC的有效性尚缺乏临床获益证据；曲美替尼推荐用于复发性LGSOC的治疗。

6 早期LGSOC保留生育功能手术

LGSOC发病具有年轻化倾向，如何管理早期患者尤为重要，特别是术中意外诊断为LGSOC并希望保留生育功能的女性。BENTIVEGNA等[54]认为，年龄＜40岁、手术病理证实为早期EOC（ⅠA期G1/G2和ⅠC期G1）的患者可以考虑以保留生育功能为目标的保守性治疗。适于保留生育功能的其他条件还包括患者充分接受肿瘤与生殖结局咨询，具有良好的随访依从性。标准的手术包括单侧输卵管卵巢切除术，腹腔冲洗液细胞学检查，切除所有可疑或粘连的腹膜病变，腹膜多点活检，大网膜切除术和盆腔及腹主动脉旁淋巴结切除术。需要注意的是，淋巴结清扫术在早期LGSOC中的价值尚不明确，多倾向于淋巴结清扫术无益于提高PFS或OS[54]。

关于手术入路选择，需警惕医源性囊肿破裂风险导致手术病理分期由ⅠA期进展为ⅠC期，致使后续追加化疗[55-56]。不存在卵巢外病变的非巨块型患者，合理运用微创治疗是可取的选择，但需要在具有一定技术条件的医疗机构由妇科肿瘤专业医师实施[54]。术中所取组织标本必须进行冰冻病理学检查，以供及时调整手术决策[55]。据BENTIVEGNA等[54]报道，所有早期EOC患者，保留生育功能术后肿瘤复发率为12%，5年中位OS为95%。生育结局显示，66%的患者成功妊娠，但保留生育功能的术后辅助生殖技术可能为禁忌。患者完成生育后，推荐进行全面分期手术。

专家共识：年龄＜40岁、手术病理证实为ⅠA/ⅠC期的LGSOC患者，可以考虑采用全面分期基础上的保留生育功能为目标的保守性治疗。

7 随访与预后判断

一项回顾性研究报道，CA-125水平可预测LGSOC预后，CA-125中位水平为223 IU/mL，Ⅰ期患者为36 IU/mL，Ⅲ~Ⅳ期患者平均为312 IU/mL，且CA-125水平与PFS和OS呈负相关[57]。Ⅲ期临床研究分析了CA-125在LGSOC预后方面的价值，其中84.8%的LGSOC患者表现为血清CA-125水平升高，升高幅度较HGSOC患者低，但术前CA-125水平与LGSOC预后无关。以CA-125作为病情监测的肿瘤标志物时，CRS不满意患者的CA-125降至正常水平的概率较低；化疗期间连续动态监测CA-125可用于指导预后判定，在4个疗程化疗期间CA-125水平降至正常，预示患者具有较好的PFS；当CA-125水平在2个化疗周期内降至正常，预示具有更好的OS[58]。

专家共识：CA-125水平与PFS和OS呈负相关，可能有助于判定LGSOC预后。若LGSOC患者在4个化疗周期内CA-125水平降至正常，预示具有较好的PFS；若CA-125在2个化疗周期内降至正常，预示有更好的OS。

综上，本专家团队形成本共识，旨在提醒国内妇科肿瘤医师重视LGSOC的诊治。在共识制订过程中，专家团队虽已广泛检索文献，集思广益，唯恐挂一漏万，但仍难达面面俱到。故专家共识团队希冀妇科肿瘤医师在LGSOC诊治过程中，紧密跟踪LGSOC的最新研究进展，综合兼顾肿瘤病情（分期、分级）和患者意愿，结合多学科团队的意向，尽量做到规范化和个体化诊治。

执笔专家

张爱凤北京市通州区妇幼保健院

张师前山东大学齐鲁医院

阳志军广西医科大学附属肿瘤医院

薛凤霞天津医科大学总医院

王玉东上海交通大学附属国际和平妇幼保健院

赵霞四川大学华西二院

崔满华吉林大学第二医院

盛修贵中国医学科学院肿瘤医院深圳医院

王建东首都医科大学北京妇产医院

编写专家（按姓氏笔画排序）

王小元山东第一医科大学第一附属医院

王丹波辽宁省肿瘤医院

王永军北京大学国际医院

王刚四川省妇幼保健院

王武亮郑州大学第二附属医院

王颖梅天津医科大学总医院

孔为民首都医科大学北京妇产医院

朱根海海南省人民医院

任琛琛郑州大学第三附属医院

刘乃富山东省肿瘤医院

孙蓬明福建省妇幼保健院

纪妹郑州大学第一附属医院

李长忠山东省立医院

杨英捷贵州省肿瘤医院

吴强江苏省肿瘤医院

邹冬玲重庆市肿瘤医院

张国楠四川省肿瘤医院

陆安伟南方医科大学深圳医院

陈必良空军军医大学西京医院

范江涛广西医科大学第一附属医院

贺红英广西医科大学柳铁中心医院

蔡红兵武汉大学中南医院

【参考文献】

[1] ROBERT J.KURMAN，IE MING Shih.The Dualistic Model of Ovarian Carcinogenesis：Revisited, Revised, and Expanded［J］.Am J Pathol. 2016，186（3）：733 747.

[2] GERSHENSON D M.Low grade serous carcinoma of the ovary or peritoneum［J］.Ann Oncol，2016，27（Supp l）：i45 i49.

[3] GRABOWSKI J P，HARTER P，HEITZ F，et al.Operability and chemotherapy responsiveness in advanced low grade serous ovarian cancer.An analysis of the AGO Study Group metadatabase［J］.Gy necol Oncol，2016，140（3）：457 462.

[4] PLAXE S C. Epidemiology of low grade serous ovarian cancer［J］.

Am J Obstet Gynecol，2008，198（4）：459.e1 459.e8.

[5] GERSHENSON D M，SUN C C，WONG K K.Impact of mutational status on survival in low grade serous carcinoma of the ovary or peritoneum［J］.Br J Cancer，2015，113（9）：1254 1258.

[6] EMMANUEL C，CHIEW Y E，GEORGE J，et al.Genomic classification of serous ovarian cancer with adjacent borderline differentiates RAS pathway and TP53 mutant tumors and identifies NRAS as an onco genic drive［r J］.Clin Cancer Res，2014，20（24）：6618 6630.

[7] WONG K K，TSANG Y T，DEAVERS M T，et al.BRAF mutation is rare in advanced stage low grade ovarian serous carcinomas［J］.Am J Pathol，2010，177（4）：1611 1617.

[8] FARLEY J，BRADY W E，VATHIPADIEKAL V，et al.Selumetinib in women with recurrent low grade serous carcinoma of the ovary or peritoneum：an open label，single arm，phase 2 study［J］.Lancet Oncol，2013，14（2）：134 140.

[9] GERSHENSON D M，BODURKA D C，COLEMAN R L，et al.Hor

monal Maintenance Therapy for Women with Low Grade Serous Cancer of the Ovary or Peritoneum［J］.J Clin Oncol，2017，35（10）：1103 1111.

[10] BUTTARELLI M，MASCILINI F，ZANNONI G F，et al.Hormone receptor expression profile of low grade serous ovarian cancers［J］.Gynecol Oncol，2017，145（2）：352 360.

[11] OSWALD A J，GOURLEY C.Low grade epithelial ovarian cancer：a number of distinct clinical entities?［J］.Curr Opin Oncol，2015，27

（5）：412 419.

[12] GOULDING E A，SIMCOCK B，MCLACHLAN J，et al.Low grade Serous Ovarian Carcinoma：A Comprehensive Literature Review［J］. Aust N Z J Obstet Gynaecol，2020，60（1）：27 33.

[13] FARRELL R，LIAUW W S，BRAND A H. Ovarian Cancer Surgery in Australia and New Zealand：A Survey to Determine Changes in Surgical Practice Over 10 Years［J］.Int J Gynecol Cancer，2018，28（5）：945 950.

[14] CHEN M，JIN Y，BI Y，et al.A survival analysis comparing women with ovarian low grade serous carcinoma to those with high grade histology［J］.Onco Targets Ther，2014，7：1891 1899.

[15] MATSUO K，MACHIDA H，GRUBBS B H，et al.Trends of low grade serous ovarian carcinoma in the United States［J］.J Gynecol Oncol，2018，29（1）：e15.

[16] GERSHENSON D M，BODURKA D C，LU K H，et al.Impact of Age and Primary Disease Site on Outcome in women with Low Grade Serous Carcinoma of the Ovary or Peritoneum：Results of a Large Single Institution Registry of a Rare Tumor［J］.J Clin Oncol，2015，33（24）：2675 2682.

[17] MATTHEW P S.Clinicodemographic factors influencing outcomes in patients with low grade serous ovarian carcinoma［J］.Cancer，2011，117（16）：3741 3749.

[18] BOGANI G，LEONE ROBERTI MAGGIORE U，PAOLINI B，et al.

The detrimental effect of adopting interval debulking surgery in advanced stage low grade serous ovarian cance［r J］.J Gynecol Oncol，2019，30（1）：e4.

[19] VANG R，SHIH IE M，KURMAN R J.Fallopian tube precursors of ovarian low and high grade serous neoplasms［J］.Histopathology，2013，62（1）：44 58.

[20] KURMAN R J，VANG R，JUNGE J，et al.Papillary tubal hyperplasia：the putative precursor of ovarian atypical proliferative（borderline） serous tumors，noninvasive implants，and endosalpingiosi［s J］.Am J Surg Pathol，2011，35（11）：1605 1614.

[21] HSU C Y，BRISTOW R，CHA M S，et al.Characterization of active mitogen activated protein kinase in ovarian serous carcinomas［J］. Clin Cancer Res，2004，10（19）：6432 6436.

[22] KURMAN R J，SHIH IE M.The Dualistic Model of Ovarian Car cinogenesis：Revisited，Revised，and Expanded［J］.Am J Pathol，2016，186（4）：733 747.

[23] GRISHAM R N，IYER G，GARG K，et al.BRAF mutation is associ ated with early stage disease and improved outcome in patients with low grade serous ovarian cance［r J］.Cancer，2013，119（3）：548 554.

[24] TSANG Y T，DEAVERS M T，SUN C C，et al.KRAS （but not BRAF）mutations in ovarian serous borderline tumour are associated with recur rent low grade serous carcinoma［J］.J Pathol，2013，231（4）：449 456.

[25] GRISHAM R N，SYLVESTER B E，WON H，et al.Extreme Outlier Analysis Identifies Occult Mitogen Activated Protein Kinase Pathway Mutations in Patients with Low Grade Serous Ovarian Cancer［J］.J Clin Oncol，2015，33（34）：4099 4105.

[26] SILVERBERG S G.Histopathologic grading of ovarian carcinoma：a review and proposa［l J］.Int J Gynecol Pathol，2000，19（1）：7 15.

[27] SHIMIZU Y，KAMOI S，AMADA S，et al.Toward the development of a universal grading system for ovarian epithelial carcinoma：testing of a proposed system in a series of 461 patients with uniform treatment and follow up［J］.Cancer，1998，82（5）：893 901.

[28] SHIMIZU Y，KAMOI S，AMADA S，et al.Toward the development of a universal grading system for ovarian epithelial carcinoma.I.Prognosticsignificance of histopathologic features problems involved in the ar chitectural grading system［J］.Gynecol Oncol，1998，70（1）：2 12.

[29] MALPICA A，DEAVERS M T，TORNOS C，et al.Interobserver and intraobserver variability of a two tier system for grading ovarian serous carcinoma［J］.Am J Surg Pathol，2007，31（8）：1168 1174.

[30] BODURKA D C，DEAVERS M T，TIAN C，et al.Reclassification of serous ovarian carcinoma by a 2 tier system: a Gynecologic Oncology Group Stud［y J］.Cancer，2012，118（12）：3087 3094.

[31] NOUGARET S，LAKHMAN Y，MOLINARI N，et al.CT Features of Ovarian Tumors：Defining Key Differences Between Serous Borderline Tumors and Low Grade Serous Carcinoma［s J］.AJR Am J Roentgenol，2018，210（4）：918 926.

[32] MORO F，BAIMA POMA C，ZANNONI G F，et al.Imaging in gyne cological disease （12）：clinical and ultrasound features of invasive and non invasive malignant serous ovarian tumors［J］.Ultrasound Obstet Gynecol，2017，50（6）：788 799.

[33] KATABATHINA V S，AMANULLAH F S，MENIAS C O，et al.Ex

trauterine Pelvic Serous Carcinomas：Current Update on Pathology and Cross sectional Imaging Findings［J］.Radiographics，2016，36

（3）：918 932.

[34] XIE M，ZHANG X，ZHAN J，et al.Application of real time ultra sound elastography for discrimination of low and high grade serous ovarian carcinoma［J］.J Ultrasound Med，2013，32（2）：257 262.

[35] 卢淮武，霍楚莹，许妙纯，等《2020 NCCN 卵巢癌包括输卵管癌及原发性腹膜癌临床实践指南（第 1 版）》解读［J］.中国实用妇科与产科杂志，2020，36（4）：340 348.

[36] FADER A N，BERGSTROM J，JERNIGAN A，et al.Primary cytore ductive surgery and adjuvant hormonal monotherapy in women with advanced low grade serous ovarian carcinoma：Reducing overtreat ment without compromising survival?［J］.Gynecol Oncol，2017，147（1）：85 91.

［37］SLOMOVITZ B，GOURLEY C，CAREY M S，et al.Low grade serous ovarian cancer：State of the science［J］.Gynecol Oncol，2020，156（3）：715 725.

［38］ FADER A N，JAVA J，UEDA S,et al.Survival in women with grade 1 serous ovarian carcinoma［J］.Obstet Gynecol，2013,122（2 Pt 1）：225 232.

［39］ GOCKLEY A，MELAMED A，BREGAR A J，et al.Outcomes of Women with High Grade and Low Grade Advanced Stage Serous Epithelial Ovarian Cance［r J］.Obstet Gynecol，2017，129（3）：439 447.

［40］ MINIG L，HEITZ F，CIBULA D，et al.Patterns of Lymph Node Metastases in Apparent Stage I Low Grade Epithelial Ovarian Cancer：A Multicenter Study［J］.Ann Surg Oncol，2017，24（9）：2720 2726.

［41］ CRANE E K，SUN C C，RAMIREZ P T，al.The role of secondary cytoreduction in low grade serous ovarian cancer or peritoneal cance［r J］. Gynecol Oncol，2015，136（1）：25 29.

［42］ GERSHENSON D M，SUN C C，BODURKA D，et al.Recurrent low grade serous ovarian carcinoma is relatively chemoresistant［J］.Gy necol Oncol，2009，114（1）：48 52.

［43］ GRISHAM R N.Low Grade Serous Carcinoma of the Ovary［J］.On cology，2016，30（7）：650 652.

［44］ SCHMELER K M，SUN C C，BODURKA D C，et al.Neoadjuvant chemotherapy for low grade serous carcinoma of the ovary or peri toneum［J］.Gynecol Oncol，2008，108（3）：510 514.

［45］TANG M，O'CONNELL R L，AMANT F，et al.PARAGON：A Phase Ⅱ study of anastrozole in patients with estrogen receptor positive recur rent/metastatic low grade ovarian cancers and updates serous borderline ovarian tumor［s J］.Gynecologic Oncology，2019，154（3）：531 538.

［46］ GERSHENSON D M，SUN C C，IYER R B，et al.Hormonal therapy for recurrent low grade serous carcinoma of the ovary or peritoneum［J］. Gynecol Oncol，2012，125（3）：661 666.

［47］GERSHENSON D M，MILLER A，BRADY W，et al. A Randomized Phase Ⅱ/ ⅡStudy to Assess the Efficacy of Trametinib in Patients with Recurrent or Progressive Low Grade Serous Ovarian or Peritoneal Cance［r J］.Annals of Oncology，2019，30（Suppl 5）：v851 v934.

［48］GRISHAM R，MONK J B，BANERJEE S，et al. MILO/ENGOT OV11:

Phase 3 study of binimetinib versus physician's choice chemotherapy（PCC)in recurrent or persistent low grade serous carcinomas of the ovary，fallopian tube，or primary peritoneum［J］.IJGC，2019，29（Suppl 3）：A1.

［49］ FERNANDEZ M L，DAWSON A，HOENISCH J，et al.Markers of MEK inhibitor resistance in low grade serous ovarian cancer：EGFR is a potential therapeutic targe［t J］.Cancer Cell Int，2019，19：10.

［50］ HYMAN D M，PUZANOV I，SUBBIAH V，et al.Vemurafenib inMultiple Nonmelanoma Cancers with BRAF V600 Mutations［J］.N Engl J Med，2015，373（8）：726 736.

［51］ GRISHAM R N，IYER G，SALA E，et al.Bevacizumab shows activity in patients with low grade serous ovarian and primary peritoneal cance［r J］.Int J Gynecol Cancer，2014，24（6）：1010 1014.

［52］ DALTON H J，FLEMING N D，SUN C C，et al.Activity of beva cizumab containing regimens in recurrent low grade serous ovarian or peritonealcancer：Asingleinstitutionexperience［J］.Gynecol Oncol，2017，145（1）：37 40.

［53］ ROSE P G，MAHDI H，JERNIGAN A，et al.Activity of Bevacizumab in Patients with Low Grade Serous Ovarian Carcinoma［J］.Int J Gynecol Cancer，2016，26（6）：1048 1052.

［54］ BENTIVEGNA E，GOUY S，MAULARD A，et al.Fertility sparing surgery in epithelial ovarian cancer：a systematic review of oncological issue［s J］.Ann Oncol，2016，27（11）：1994 2004.

［55] GERSHENSON D M.Treatment of ovarian cancer in young women［J］.

Clin Obstet Gynecol，2012，55（1）：65 74.

［56］崔恒，李艺.卵巢癌规范性治疗中的若干问题［J］.中国癌症防治杂志，2012，4（1）：9 13.

［57］ May T，Unninayar D，Bernardini MQ et al.CA 125 levels are predic tive of survival in women with low grade serous ovarian carcinoma［J］. Gynecol Oncol，2019，154（Suppl 1）：251.

［58］ FADER A N，JAVA J，KRIVAK T Cet al.The prognostic significance of pre and post treatment CA 125 in grade 1 serous ovarian carcino ma：a gynecologic Oncology Group study［J］.Gynecol Oncol，2014，132（3）：560 565.

声明：本文经网络转载，若有侵权请联系我们删除。