[导读] 编译整理：强子
慧眼识病-部分遗传性综合征在甲状旁腺的病理表现（一）
慧眼识病-部分遗传性综合征在甲状旁腺的病理表现（三）
慧眼识病-部分遗传性综合征在甲状旁腺的病理表现（四）
慧眼识病-部分遗传性综合征在甲状旁腺的病理表现（五）
甲状旁腺功能亢进与颌骨肿瘤综合征
诊断出甲状旁腺功能亢进与颌骨肿瘤综合征（hyperparathyroidism jaw tumour syndrome，HPT-JT综合征）是最有意义的，因为该综合征发生甲状旁腺癌的风险最高：据报道，该综合征患者发生甲状旁腺癌的终生累积风险高达15%！
HPT-JT综合征是由于CDC73基因常染色体显性突变或缺失导致的，该基因编码的蛋白为parafibromin。这一蛋白之所以有此得名，是因为HPT-JT综合征中包括了甲状旁腺功能亢进（hyperparathyroidism）和颌骨的纤维骨性肿瘤（fibro-osseous tumour），取相关英文单词中的para和fibro而来。与HPT-JT综合征无关的甲状旁腺癌患者中，有很大一部分也会有CDC73基因的双等位体细胞性突变（biallelic somatic-only mutations）。
HPT-JT综合征中少部分患者的颌骨肿瘤表现类似骨化性纤维瘤；这部分患者所占比例最初报道为12%，目前认为可能仅有2.5%。这类病变为良性，但也可出现局部浸润。极为罕见的情况下，还会出现子宫的病变，一般为腺肉瘤、腺纤维瘤、腺肌瘤。此外，也有胰腺癌、子宫内膜癌、Wilms瘤、粗略称之为甲状腺肿瘤的相关报道，但目前还不清楚这些是否有因果关系、还是仅为偶然的伴随现象。
图1. HPT-JT综合征患者骨化性纤维瘤的典型组织学表现，相对无血管、形态温和的间质将骨小梁分隔呈不规则表现。
一般情况下，HPT-JT综合征患者年龄较轻即出现甲状旁腺功能亢进，部分患者甚至年龄低至7岁；但是发病年龄大并不能排除CDC73基因胚系突变，因此不管什么年龄，只要临床和病理学有相关表现，均应考虑到HPT-JT综合征的可能。很多患者会在20-40岁之间发病，因此对于年轻患者来说，进行遗传学筛查的阈值应降低一些。三分之二的患者表现为单一腺体病变，但随着时间的增加，大部分患者会多个腺体发病。因此甲状旁腺病变复发率至少为25%，但如果超过30年的极长时间随访，可能绝大部分患者都会复发。
正常情况下，前述parafibromin的免疫组化结果为细胞核着色，CDC73致病性突变可导致这一指标在免疫组化中表现为染色缺失。不过，已有多篇报道称这一指标的免疫组化操作、解读等非常困难，具体与抗体滴度、固定、免疫组化方法等都有关系。因此，实际工作中应注意相关对照、并可以把血管内皮细胞的阳性着色作为阳性内对照。此外，该指标不管在细胞核的表达情况如何，偶可出现胞质的过表达，这可能导致掩盖了细胞核的表达，因此也是一个判读陷阱。虽然Western blot检测证实胞质的表达也是特异性的，但却与CDC73基因的突变状态无关。
图2. 免疫组化parafibromin判读实例：（a）作为阳性内对照的血管内皮细胞明确为阳性，因此，该例肿瘤细胞细胞核是判定为无着色的。尽管该例肿瘤细胞的胞质有广泛着色，但最终判读结果仍为阴性。（b）周围非肿瘤性甲状旁腺细胞中，细胞核是明确有着色的，因此尽管肿瘤细胞的胞质有广泛着色，但该例的肿瘤性病变判定结果仍为阴性。（c）本例中肿瘤细胞细胞核弥漫阳性着色，判定结果为阳性；同时本例胞质有一定程度的着色。（d）本例肿瘤性病变中细胞核着色缺失，但非肿瘤性细胞仍有细胞核阳性着色，只是图中胞质强阳性着色可能会造成判读困难。
还有报道称免疫组化parafibromin检测中，核仁染色缺失而细胞核仍有着色也是某些CDC73突变的表现，但是本文原作者意见认为，鉴于前述这一指标免疫组化的相关情况，这样的解读更是非常困难。同时本文原作者在自己实际工作中并未发现有细胞核阳性而核仁阴性的情况。
鉴于前述相关情况，实际工作中还可以加做免疫组化PGP9.5。该指标在甲状旁腺癌、HPT-JT综合征相关肿瘤、几种其他的癌中均为过表达。甲状旁腺肿瘤中，PGP9.5过表达几乎总是伴有CDC73的双等位基因突变或缺失，因此可能可以提示肿瘤具有点突变。本文作者研究发现，50%以上的肿瘤细胞为阳性时才认为是显著过表达，仅局灶阳性时并无意义。
需要注意的是，PGP9.5过表达并无特异性，很多PGP9.5阳性的甲状旁腺肿瘤并没有CDC73基因的体细胞性突变或胚系突变。因此，甲状旁腺肿瘤PGP9.5阳性不要解读为强烈提示CDC73突变；相反，应将其解读为CDC73体细胞性突变或胚系性突变不能排除。
其实按照本文作者的实际经验，PGP9.5阳性、parafibromin阳性的甲状旁腺肿瘤中仅有少部分会是HPT-JT综合征或体细胞性CDC73突变，因此日常工作中筛选遗传学检测病例还是主要根据形态学、或其他病史及家族史。也就是说，如果一个肿瘤仅有PGP9.5阳性、parafibromin阳性，本文原作者并不会常规建议进行遗传学检测，除非还有其他形态学、或相关病史的提示。
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参考文献
Turchini J, Gill AJ. Hereditary Parathyroid Disease: Sometimes Pathologists Do Not Know What They Are Missing [published online ahead of print, 2020 May 28]. Endocr Pathol. 2020;10.1007/s12022-020-09631-4.
doi:10.1007/s12022-020-09631-4
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