pT1期高级别膀胱癌中的“精准”问题（二）

pT1期高级别膀胱癌中的“精准”问题（三）

临床分期是尿路上皮癌的最重要预后指标。膀胱癌患者大部分确诊时并无肌层浸润，也就是分期为pTa或pT1期；不过pT1期膀胱癌患者的复发及进展几率分别为50%、10%。因此，筛选出pT1期膀胱癌中的高危型患者，具有重要的临床意义和研究意义。2016年版的泌尿系统肿瘤世界卫生组织（World Health Organization，WHO）分类、第八版美国癌症联合会（American Joint Committee on Cancer，AJCC）分期方案中均指出要对pT1期膀胱癌进一步分组，这也是该问题在临床实践中的具体体现。

不过，病理医师实际工作中对pT1期判定有一定的个人差异，且组织学评估中有诸多“陷阱”。有鉴于此，意大利卡瑞吉大学医院（University Hospital Careggi）病理专家Raspollini联合意大利、美国、西班牙、葡萄牙等国多位泌尿病理专家，在著名病理学杂志《Virchows Archiv》撰文，对pT1期高级别膀胱癌的组织学诊断标准、浸润性评估中的陷阱、进一步分期等问题，进行了全面综述介绍。为帮助大家更好的掌握这一问题，并指导临床实践，我们将该文要点编译介绍如下。 

概述

病理分期是膀胱癌治疗及预后判定的重要指标。与其他中空器官一样，TNM分期中的T是根据癌侵及膀胱壁的深度来定的。目前分期方案中，pT1期是指恶性上皮性肿瘤突破基底膜、侵及黏膜固有层的黏膜下结缔组织而并未侵及固有肌层的情况。 

以往，pT1期膀胱癌被归为表浅、或无肌层浸润的膀胱癌（non-muscle invasive bladder carcinoma，NMIBC）；与此对应，局限于黏膜层而无黏膜固有层浸润的低级别乳头状肿瘤、局限于黏膜的扁平型高级别肿瘤、原位癌则T分期为Tis。不过，目前来说，无肌层浸润的膀胱癌、表浅型膀胱癌均为过时的名称了。

据报道，pT1期膀胱癌患者的临床预后也有所不同。临床研究表明，无肌层浸润的膀胱癌患者确诊后5年内出现复发的几率约为50%，进展为肌层浸润性膀胱癌的几率约为10%。尽管pT1期膀胱癌在预后方面属于一组异质性病变，但pT1期膀胱癌的指南并不区分其在黏膜固有层的不同浸润深度。因此，如何找出pT1期膀胱癌中的高危型患者，病理医师和临床医师均很有兴趣。

pT1期膀胱癌的再分组

pT1期膀胱癌中已知的预后指标有肿瘤级别、肿瘤大小、有无原位癌成分、病变的多灶性、有无复发等。对pT1期膀胱癌进行再分组，有助于对患者采取有针对性的治疗和随访方案，且目前的病理实践中也正逐步推行这一点，但相关方案仍有待标准化。

总体来说，对pT1期的诊断一致性还是可以接受的，具体分期差异下调几率（15%-56%）要超过上调几率（3%-13%）。也正是因为pT1期膀胱癌分期下调会对预后带来不利影响，因此对pT1期膀胱癌进一步分级很有必要：将那些小灶性浸润不明显的pT1期肿瘤与显著广泛浸润的pT1期肿瘤区分开来，后者可能基本就类似pT2期肿瘤了。 

2008年，欧洲泌尿病理网络（European Network of Uropathology，ENUP）的一项研究表明，37%的病理医师会根据膀胱癌在黏膜肌中的不同浸润深度来对pT1期膀胱癌做出进一步分期。不过，2016年第八版的AJCC分期方案承认，对pT1期膀胱癌进一步分期并不理想，但仍强烈推荐尽量进行进一步分期。2012年，国际泌尿疾病咨询委员会（International Consultation on Urological Disease，ICUD）-欧洲泌尿学会（European Association of Urology，EAU）国际共识中的膀胱癌小组建议，病理医师应评估黏膜固有层受累情况。2016年版的世界卫生组织分类中也提出，pT1期膀胱癌进一步分期有临床意义。最近，国际癌症报告合作组织（International Collaboration on Cancer Reporting，ICCR）建议根据肿瘤的浸润深度或者毫米数、或者根据肿瘤在黏膜肌层的浸润深度来对pT1期膀胱癌做出进一步分组。

膀胱标本中有无黏膜肌，对于膀胱癌的精确分期来说是个重要标志。如有黏膜固有层的受累，则肿瘤可能位于黏膜肌内、或超过了黏膜肌并达到（或接近）固有肌层的上方。因此，每一个经尿道切除的标本应在报告中明确，是否有固有肌层。 

其实1990年，Younes等人提出根据肿瘤在黏膜固有层内的浸润深度，对pT1期膀胱癌做出进一步分组：pT1a期是指肿瘤仅累及局限于黏膜肌表浅处的结缔组织，pT1b期是指肿瘤累及黏膜肌，pT1c期是指肿瘤侵犯黏膜肌全层、但仍位于固有肌层上方。作者发现不同组别的5年全因生存率在pT1a、pT1b期为75%，而pT1c期这一生存率为11%。这一分级方案也得到了其他研究者的支持。 

不过，上述方案的问题在于并非所有的标本中均有黏膜肌存在。如果没有黏膜肌束的存在，大部分作者都会通过将黏膜下大血管作为解剖标记来做出进一步分级，从而至少部分解决这一问题。不过，很多情况下无法进一步分级，因为经尿道切除的标本中可能无法识别血管组织。 

伴微浸润的原位癌最初是由Farrow等人在一例浸润深度不足5mm的病例中提出的。后来，Amin等人将相关诊断标准变更为2mm。Lopez-Beltran等人提出扁平型微浸润性病变的诊断阈值应该是自黏膜固有层-表面黏膜交界处测量、不超过20个浸润的细胞。最近二十年内，有些病理专家尝试建立新的组织学标准来更好的定义膀胱肿瘤的分期、尤其是pT1期膀胱癌的进步一分级。 

目前，pT1期膀胱癌的进一步分级还有很多问题有待解决。实际上，目前并未明确浸润灶的最大宽度阈值，也未明确进一步分级所应采取的方案。为准确评估经尿道切除的膀胱标本，本文原作者建议对高级别尿路上皮癌病例应连续切片；且由于分期对于预后非常关键，因此一定要注意结合临床情况，如病变在膀胱内的位置（顶部、侧壁、膀胱三角）。不同部位的浸润深度阈值是不同的，如膀胱三角区黏膜固有层较薄，浸润深度的阈值可选择0.5mm，而膀胱顶部的黏膜固有层相对较厚，则可选择1mm为浸润深度的判断阈值。为避免进一步分级的差异，因此还应注意选择容易操作的分级方案。pT1期膀胱癌进一步分级，其可重复性（尤其用浸润深度的毫米数来确定时）仍有待进一步探索。按照0.5mm为阈值，有研究称不同病理医师间的一致性为81%。

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参考文献

Raspollini MR,Montironi R,Mazzucchelli R,et al.pT1 high-grade bladder cancer: histologic criteria, pitfalls in the assessment of invasion, and substaging[J].Virchows Archiv,2020.

DOI:10.1007/s00428-020-02808-6