[导读] 编译整理：王强
pT1期高级别膀胱癌中的“精准”问题（一）
pT1期高级别膀胱癌中的“精准”问题（二）
早期浸润性评估中的陷阱详解
1. 标本横切/定位欠佳
乳头状肿瘤一般表现为结构复杂的乳头，但送检标本可能为碎片状，而取材则涉及多个层面，后续包埋会导致定位欠佳等问题。这就可能导致肿瘤细胞巢出现在黏膜固有层内的纤维结缔组织中。不管如何，只有出现单个肿瘤细胞、大小及形状不规则的肿瘤细胞巢且并无基底膜存在时，才能诊断为间质浸润。换句话说，如果肿瘤细胞巢的形状规则、边缘光滑且平坦、存在基底膜，则此时更支持Ta期病变的诊断。
图1. 突破基底膜的单细胞浸润。
2. 炎症反应显著
炎症反应显著的时候，可能会掩盖单个肿瘤细胞浸润黏膜固有层的表现。这种情况下，免疫组化检测CK有助于确定单个肿瘤细胞或小的肿瘤细胞巢。
图2. （上）伴显著炎症细胞浸润的乳头状尿路上皮癌；（下）免疫组化CK20可以更好的显示浸润黏膜固有层的肿瘤细胞。
3.标本热损伤
热损伤可导致标本形态结构紊乱，尤其肿瘤累及von Brunn巢的情况下，病理医师更是难以判读。部分病例中免疫组化CK可能有助于诊断。原位癌累及von Brunn巢时可类似黏膜固有层浸润，如von Brunn巢非常显著、或炎症及热损伤导致组织结构紊乱的情况下，更是难以判读。
4.被浸润的肌层类型不定
膀胱肿瘤分期中一个最关键的陷阱就是肿瘤累及的肌纤维到底是黏膜肌、还是固有肌层。肿瘤累及肌层时的促纤维结缔组织增生反应、炎症、增生等，使得二者的鉴别尤其困难。膀胱标本中，约50%可见黏膜肌的增生，尤其多见于膀胱顶部，三角区最为少见。随机分布的增生黏膜肌很难与固有肌层鉴别。
此外，浸润性肿瘤可导致间质肌纤维母细胞增生，此时伴纤维母细胞的间质、加之有促纤维结缔组织增生反应，非常类似肌纤维。这种情况可导致将肿瘤过诊断为T2期。另一方面，纤维母细胞的显著增生会使人想到细胞学异型性的可能，也不要因此而将肿瘤误判为肉瘤样尿路上皮癌中的梭形细胞成分。不过增生的间质局限于肿瘤周边区域，且其中的细胞有显著的退行性改变或污浊表现。
有研究称免疫组化smoothelin可用于鉴别黏膜肌和固有肌：黏膜肌一般表现为弱阳性或阴性，而固有肌层一般为强阳性。此外，上皮下的肌纤维母细胞和促纤维结缔组织增生中smoothelin阴性，而大部分病例中即使组织有烧灼假象、固有肌层也会有smoothelin的阳性表达。
不过，即使免疫组化中黏膜肌层和固有肌层也会有特征的重叠，尤其着色程度为中等、且内对照标本中并无两种肌层存在的情况下，更是难以鉴别。同时免疫组化结果也会受抗体滴度及抗原修复等步骤的影响。其他肌源性标记物如desmin、caldesmon在黏膜肌层和固有肌层的着色并无差异，但可用于鉴别肌纤维和上皮下肌纤维母细胞、促纤维结缔组织增生反应。2013年国际泌尿病理学会（International Society of Urological Pathology，ISUP）关于免疫组化应用实践建议的共识也指出，smoothelin在日常应用中有一定局限性。按照本文原作者意见，smoothelin可用于黏膜肌和固有肌层的鉴别，而desmin在肌纤维母细胞/促纤维结缔组织增生反应和肌纤维的鉴别中可以提供重要帮助，但对于黏膜肌和固有肌层的鉴别帮助不大。了解标本的临床信息，如在膀胱内的具体位置等，也有助于避免分期的误判。
图3. （上）免疫组化desmin，在黏膜肌层和固有肌层均为阳性着色；（下）免疫组化smoothelin可用于鉴别黏膜肌层（本例为阴性）和固有肌层（强阳性）。
膀胱癌发生于憩室内的时候，只有肿瘤侵及尿路上皮下的结缔组织才可以诊断为pT1期。对于获得性憩室来说，大部分病例在结缔组织内仅见少量肌纤维；但部分病例中肌纤维可以出现增生、甚至貌似连续的肌层。对于获得性憩室来说，并无真正的黏膜肌；因此肿瘤细胞超出结缔组织、侵及憩室周围软组织的情况，应诊断为pT3。
图4. 发生于憩室的pT1期微乳头状癌，插图示憩室，箭头所指为肿瘤区域。该例肿瘤侵及上皮下结缔组织。
5.膀胱的医源性改变（如伴固有肌层假浸润的反应性非典型）
盆腔肿瘤的放疗，也可导致膀胱壁出现不同程度的形态学改变，具体如急、慢性放射性膀胱炎，黏膜溃疡及上皮剥脱，晚期可导致纤维化并伴膀胱挛缩。此外，形态学上细胞和细胞核可表现为增大，常见多核、空泡样表现，但核浆比并不高。这种情况下可能很难与肿瘤性病变鉴别。组织学上在间质内出现的增生及假浸润性尿路上皮巢，称之为假癌性增生。这种情况要注意鉴别巢状亚型尿路上皮癌。背景中的放疗相关改变（如扩张的毛细血管、水肿、反应性表现的内皮细胞及间质细胞、出血）有助于鉴别假癌性增生和癌。了解放疗史是确诊的关键。免疫组化p53、CD44、CK20可能也有帮助。
图5. 放疗所致尿路上皮形态学改变，即黏膜固有层的假浸润。
6.有迷惑性的、细胞形态温和的尿路上皮癌亚型
pT1期标本中识别出肿瘤亚型，相比进展期病例来说可能难度较大，部分原因是由于某些不常见亚型在早期可能极难评估，比如巢状亚型的癌、微乳头状亚型的癌、大巢状亚型的癌、微囊型癌。此外，这些不常见亚型与良性的增生性尿路上皮病变鉴别可能也有难度，后者如von Brunn巢、内翻性乳头状瘤、在黏膜固有层内呈假浸润性巢状表现的肾源性化生等。
图6. （上）巢状亚型尿路上皮癌；（下）微乳头状尿路上皮癌。
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参考文献
Raspollini MR,Montironi R,Mazzucchelli R,et al.pT1 high-grade bladder cancer: histologic criteria, pitfalls in the assessment of invasion, and substaging[J].Virchows Archiv,2020.
DOI:10.1007/s00428-020-02808-6
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