导读：

基于2019年美国和加拿大病理学会年会上的汉斯·波普肝脏病理学分会的学术会议（Hans Popper Hepatopathology Society companion meeting），美国爱荷华大学的Andrew教授撰写了一篇关于神经内分泌肿瘤的综述。该综述更新了有关神经内分泌肿瘤的诊断和分类的最新信息。本文整理了部分的综述内容，帮助大家更好地理解神经内分泌肿瘤的最新进展。

神经内分泌肿瘤（NEN）包括分化良好的神经内分泌瘤（NET），低分化神经内分泌癌（NEC），嗜铬细胞瘤（PHEO）和副神经节瘤（PARA）。神经内分泌肿瘤以表达神经内分泌标记物以及分泌肽类激素或生物胺为特征。

WHO分类是肿瘤分类的金标准。2007年~2018年，第四版《WHO肿瘤分类》分为12卷不同器官系统的肿瘤，每卷都对各个器官系统的神经内分泌肿瘤（NEN）做了定义。2019年8月，第五版WHO更新了NEN的内容。

一、NEC与NET G3

2010 WHO（第四版）对于消化系统NEN的分级如下表所示。其中，G1和G2为高分化组（WD），G3为低分化组（PD）。

表1：2010 WHO神经内分泌肿瘤分级

2019年8月，《WHO消化系统肿瘤分类》第五版出版（简称2019 WHO）。在该版本中，重新定义了消化系统的神经内分泌肿瘤（GEP-NEN），见表2。

表2：2019 WHO胃肠道神经内分泌肿瘤分级

在2010 WHO中，G1 GEP-NET定义为Ki-67增殖指数≤2％，而G2 GEP-NET定义为Ki-67增殖指数为3%~20％。但是增殖指数在2%~3％之间的肿瘤却缺乏定义。

而在2019 WHO中，G1 GEP-NET的 Ki-67增殖指数更新为<3％，而G2 GEP-NET的定义则保持不变。

在2010 WHO分类出版后，病理学家发现有些罕见的神经内分泌上皮肿瘤分化良好，但Ki-67增殖指数却在G3范围内（即，有丝分裂计数> 20/10 HPF和/或Ki-67增殖指数> 20％），在WHO 2010版本中这类肿瘤被称为“神经内分泌癌（NEC）”。

然而，有研究显示这类肿瘤的预后却比NEC要好。Basturk等病理学家研究了19例这类分化良好但是Ki-67指数很高的胰腺神经内分泌肿瘤，发现其生存（中期生存期54.1个月； 5年生存率29.1％）介于NET G2（中位生存期67.8个月； 5年生存期62.4％）和NEC（中位生存期11个月； 5年生存期16.1％）之间。

所以在WHO 2019中，这些肿瘤现在被分类为NET G3（神经内分泌瘤G3），其病理形态见下表（图1：A-F）

图1：分化良好的神经内分泌肿瘤（NET G3）

（A）转移性肿瘤。左：分化程度良好。右：分化程度较差；（B）对应的Ki-67指数；（C）高倍镜下，分化良好的成分显示出广泛极化的嗜酸性胞质颗粒和突出的假腺体（即易于识别的中肠NET）；（D）分化良好成分对应的Ki-67增殖指数为0.75％；（E）高倍镜下分化较差的成分；（F）分化较差成分对应的Ki-67增殖指数为35％。

尽管在大多数情况下，NETs和NECs在形态学上很容易区分，但在某些情况下，尤其是在小活检（如肝转移瘤活检）中，在H＆E上将NET G3与大细胞NEC区分几乎是不可能的。

例如，上述Tang等病理学家进行33例神经内分泌肿瘤的研究时，要求3名病理学家诊断是NET，大细胞NEC，小细胞NEC还是不确定性。只有14例（42％）病例的诊断3名病理学家完全一致。

然而，在加上免疫组化后，最初模棱两可的19例病例中，18例（95%）都得到了确诊。

区分NET G3和NEC的免疫组化主要有p53和RB。在大多数情况下，这两种免疫组化就足够了。如果不能区分，可加做Clusterin，SSTR2A和CXCR4这几种免疫组化。NET G3和NEC的免疫组化流程图如下图2所示。P53和Rb在NET G3和NEC中的免疫组化如图3所示，其中图四B、C为NET G3，D-F为NEC。

图2：形态学无法确诊的G3神经内分泌上皮肿瘤的免疫组化流程

P53野生型，Rb表达完整，CXCR4阴性，SSTR2A阳性，倾向于NET G3。而P53突变型，Rb缺失，CXCR4阳性，CLU弱阳性至阴性，SSTR2A弱阳性至阴性，倾向于NEC。

图3：免疫组织化学技术区分NET G3与NEC

（A）该患者有肺肿块，在此肝转移中诊断为大细胞NEC；（B）P53免疫组化显示野生型；（C）Rb表达完整，倾向于NET；OTP阳性（数据未展示），进一步支持NET；（D）大细胞NEC（E）P53突变错义突变（F）Rb缺失。

对于NET G3的发生位置和频率，病理学家也做了相关研究。Tang等病理学家研究了33例NET G3病例，包括21例胰腺，6例小肠，2例胆管和2例直肠肿瘤。12例患者的原发灶中有G3成分（39％），3例的区域转移灶中有G3成分（9％），16例的远处转移灶中有G3成分（48％）中。在该研究中，大部分肿瘤的G3成分占20％以上，并且细胞结构异常比NET G1/2更明显。NET G3的免疫组化染色显示p53或Rb阴性。

对于NET G3的发生频率， Bellizzi教授分析了2014~2015年爱荷华大学的患者，发现研究期间共有178个NET G1 / 2和10个NET G3，发生频率为5.3%。其中，10例NET G3包括5例胰腺，4例回肠（占所有回肠NETs的5％）和1例直肠病例。对于肺NEN，目前并未进行分级，但是Bellizzi教授也看到过几例肺部的NET G3，并且最近一篇文章报道了12例肺部NET G3，故估计肺部NET G3的发生频率也为5％左右。

二、MANEC与MiNEN

肺部的大多数NEC都是原发的。然而，消化系统的GEP-NEC通常由非神经内分泌成分转化而来，或者与非神经内分泌癌成分共存。

WHO 2010将由神经内分泌和非神经内分泌成分组成的肿瘤称为混合腺-神经内分泌内分泌癌（MANEC）。

因为西方腺癌较多，故该术语存在一定的偏见。在东方国家，鳞癌更常见。一篇文献报道了来自中国的42例食管NEC，其中，50%来源于原位鳞癌，31%来源于浸润性鳞癌，只有16%与腺癌相关。而另一篇文献报道了来自美国的40例食管NEC，其中，38%来源于腺癌，只有1例（2.5%）来源于鳞癌。

混合腺-神经内分泌内分泌癌（MANEC）一词中用“癌”，无法反映出少数分化良好的神经内分泌成分。因此，在WHO 2019分类中，将 “腺”改为“非神经内分泌”；将“癌”改为“肿瘤”。即用“混合的神经内分泌-非神经内分泌肿瘤”（MiNEN）代替MANEC（图4 A-F ）。

图4：混合的神经内分泌-非神经内分泌肿瘤（MiNEN）

（ A）混合性结肠癌右神经内分泌癌和典型腺癌组成；（B）典型腺癌；（C）低分化神经内分泌癌（NEC）；（D）CDX2免疫组化；结肠粘膜、腺瘤和腺癌阳性，但NEC阴性；（E）突触素免疫组化：与CDX相反；（F）Rb仅在NEC中缺失。

参考文献

Bellizzi AM. Immunohistochemistry in the diagnosis and classification of neuroendocrine neoplasms: what can brown do for you? Hum Pathol. 2020.