[导读] 作者：幸运小孩
摘要：
不同部位、但组织学上相关的基底细胞样肿瘤的特征是与影细胞分化相关的CTNNB1的突变和β-catenin的表达。我们从临床、影像、组织学及免疫组化、分子学角度，介绍一例特殊的发生在口底的伴影细胞分化的恶性肿瘤，这可能是一种新的唾液腺癌。
病例报道：
一位54岁的男性出现单侧颏下肿胀。影像显示，口底右侧的一个直径4.5厘米的界限清楚的肿瘤。活检的诊断是：怀疑皮脂腺肿瘤，可能是恶性的。手术切除肿瘤。大体显示，4.5×4.0×3.5cm，界限良好，质硬，灰褐色的肿瘤，无明显坏死或出血。
在组织学上观察到一群实性的、富含细胞的基底样细胞，它们缺乏导管或鳞状分化及囊性成分。细胞核中度肿大，核仁明显，有丝分裂包括病理性分裂增多，可见粉刺样坏死区。值得注意的是，有多灶性突然转化为单个细胞以及大面积的细胞，显示出嗜酸性胞浆，胞核消失。这些细胞明显表现为影细胞分化，占肿瘤的四分之一。在一些影细胞区域，可见异物反应与砂粒体样钙化。肿瘤边界清楚，大部分为假包膜，无明显周围组织浸润，有清晰的边缘（图1a-e）。有明显的小灶淋巴管浸润，但无神经浸润。唾液腺位于肿瘤假包膜外（图1a、b）。
图 1 a 整体上看，是一个分叶状、细胞成分丰富的肿瘤，周围可见假包膜（小箭头），邻近小唾液腺（大箭头）。b CK7染色显示了假包膜外的唾液腺（大箭头）以及在肿瘤内广泛分布的导管成分（小箭头）。c 高倍镜下显示被破坏的唾液腺的残存导管（CK7）。d,e 高倍镜下显示细胞丰富的，形态单一的基底样细胞，细胞呈中度异型。在单个细胞和成片的细胞区域之间，可见细胞呈影细胞样分化，胞浆嗜酸性，无细胞核。
免疫组化染色显示，基底细胞p63和p53有较强的核阳性（表明P53基因突变），CK5/6胞浆阳性，β-catenin胞核胞浆阳性。Ki67的增殖指数为20%（图2a-d）。这些标志物在影细胞中均为阴性。此外，CK14，CK7，CK18，SOX10，SMA，S100，GATA3，雄激素受体，DOG-1和adipophyllin均阴性。分布在肿瘤中的残留的小唾液腺导管CK18,CK7阳性（图1b,c）。经Sanger测序，在CTNNB1基因第3外显子中发现突变p.S37C（c.110C>G）。
图 2 基底细胞样肿瘤成分显示出p63（a）和p53（b）胞核强阳性，β-catenin（c）胞核胞浆阳性，中等程度的增殖（Ki67,d）。影细胞成分免疫反应阴性（星形）。
MRI显示，肿瘤边界清楚，位于口底右侧深面，在下颌舌骨肌表面，大部分与下颌骨舌侧骨皮质相接，颌骨与黏膜未受累及。（图3a,b）
图 3 a MRI，额部平面（T2-加权图像）显示口底右侧边界清楚的肿瘤，邻近下颌骨（大 箭头），骨未受累，肿瘤覆盖在下颌舌骨肌上（小箭头）。深部的肿瘤与皮肤附属器和口底黏膜界限清晰。b 横截面（T1-加权图像）证实无骨受累（箭头：下颌骨）。
基于恶性肿瘤的诊断，颈淋巴结清扫显示三个同侧淋巴结转移，没有结外扩散，肺节段切除显示肺转移（pT3，pN2c，pM1）。术后放疗。1年无复发。
讨论：
我们在此描述一个伴影细胞分化的基底细胞样癌，位于口底软组织，与上覆黏膜无接触。影细胞分化被认为是一种异常的（毛发皮质）角化，类似于毛细胞分化。在超微结构分析中显示出，紧密排列的纤维结构。然而，影细胞并未被完全认知。[1，2]
在不同的肿瘤中，影细胞的分化与CTNNB1突变及ß-catenin免疫组化阳性相关。CTNNB1编码ß-catenin的N-末端结构域，CTNNB1密码子3的错义突变，阻碍磷酸化从而导致ß-catenin的降解。因为ß-catenin是Wnt/-ß-catenin通路的共激活剂，其在细胞核中的积累导致与细胞增殖和分化相关的基因转录（这里是母细胞/毛细胞分化）。[3]
在不同部位、但组织学相似的伴有影细胞分化的基底细胞样肿瘤中，40-100%的病例（毛母质瘤，毛母质癌[2，4，5]，牙源性钙化囊肿，[1，6]，牙本质生成性影细胞瘤[7]，牙源性影细胞癌和硬脑膜瘤性颅咽管瘤[8，9]）里检测到CTNNB1突变和/或胞核ß-catenin的表达。
在一些罕见的基底细胞癌和子宫内膜样癌病例中，局灶性影细胞分化与CTNNB1突变和/或ß-catenin的积累相关[10，11]。因此，如本病例所示，在不同器官中的不同基底细胞样肿瘤，无论是良性肿瘤还是恶性肿瘤，不论是具有专性或兼性影细胞分化，CTNNB1突变和/或ß-catenin的核表达都有共同遗传基础。到目前为止，还不清楚为什么这种基因型-表型相关性不限于皮肤附件肿瘤。
CTNNB1突变和/或相关的β-catenin核聚积也被证实存在于无影细胞分化的肿瘤中，如涎腺基底细胞腺瘤[12]，深部浸润性的痣和不同的软组织肿瘤，如偶发性韧带状瘤纤维瘤病、鼻咽血管纤维瘤和鼻窦血管周细胞瘤[13，14]。
本病例组织学和分子上证实是一种有影细胞分化的癌，但起源尚不清楚。为阐明解剖关联或起源，对现有的临床、影像和术中数据进行分析。结果显示（图3），这些数据排除了皮肤毛母质癌、牙源性影细胞癌和不常见的传统黏膜癌的变异。
小唾液腺残存的导管被认为是多形性腺癌的诊断标准[15]。然而，尽管不常见，它也可见于其他唾液腺癌，如腺泡细胞癌。该特征对鉴别唾液腺腺瘤和特定的高分化的癌起重要作用。此外，如果口腔内，在非鳞状细胞癌的情况下，导管残留被认为是该癌起源于唾液腺的有力证据。
考虑到这一点，本病例的临床、影像、组织学和分子数据支持唾液腺癌伴影细胞分化的假设。据我们所知，这是第一次文献中对这种情况进行描述。因此，我们更愿意用“影细胞”而非“基质”一词，因为后者表明病因与毛囊有关，与皮肤附件肿瘤有关[2，4，5]。本病例最初被诊断为皮脂腺肿瘤，过去相似的病例很可能被错误地归类为皮脂腺或其他基底样涎腺癌。
总之，在没有与上皮结构有关联的情况下，残存的唾液腺支持原发性小涎腺影细胞癌这一诊断。β-catenin的免疫组织化学染色和/或检测CTNNB1突变可能有助于正确诊断和证明这种新的罕见的唾液影细胞癌。
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