CAP文献学习-食管鳞状上皮肿瘤（二）

美国病理学家协会（College of American Pathologists，CAP）官方期刊《Archives of Pathology & Laboratory Medicine》会专门就某一病种刊发专题文章，这类文章针对性强，阐述详尽，对于年轻病理医师的学习极有帮助。近期，该杂志刊发了宾夕法尼亚大学佩雷尔曼医学院（University of Pennsylvania Perelman School of Medicine）病理专家Savant等人就食管鳞状上皮肿瘤撰写的综述文章。该文对食管鳞状上皮乳头状瘤、鳞状上皮异型增生、鳞状细胞癌进行了详见阐述，并着重强调了诊断中的某些要点。我们选择该文编译介绍给大家，希望有助于各位病理同仁对这类病变的了解和掌握。

鳞状上皮乳头状瘤

食管鳞状上皮乳头状瘤很罕见，文献中报道上消化道内镜中检出率自0.01%至0.43%不等。临床多见于中年男性，但也可发生于儿童或老年人。对于美国这样相关病变发生率较低的地域来说，58%的食管鳞状上皮乳头状瘤见于食管下段；而对于中国等这样相关病变发生率较高的地域来说，则大部分位于食管中段。

关于该病的发生机制还不完全清楚，目前有两种学说，其一是化学因素或机械因素所致的黏膜慢性刺激，其二是人乳头瘤病毒感染所致。不过，文献中食管鳞状上皮乳头状瘤的HPV阳性率自0%至87.5%不等。

鳞状上皮乳头状瘤患者一般并无症状，多为上消化道内镜检查时偶见。如为巨大鳞状上皮乳头状瘤，则可能会有相应症状，如吞咽困难、咳嗽等。

内镜检查时，鳞状上皮乳头状瘤多表现为单个、较小（<0.5cm）的灰白病变，呈隆起性、无蒂病变，或疣状表面有血管穿行。内镜表现虽然极有特征性，但无法做出准确判定，因此应根据组织学表现做出确诊并注意鉴别其他类似病变。

鳞状上皮乳头状瘤的特征性组织学表现为伴纤维血管轴心的多发性指状凸起，被覆为增生的鳞状上皮，有时伴挖空细胞（即鳞状上皮有核旁空晕、胞质深染、细胞核不规则），鳞状上皮的增生最多见为外生性，但也可呈内生性或向下生长，罕见情况下还可伴有异型增生。被覆鳞状上皮一般具有有序的成熟现象，类似正常食管黏膜。散在炎症细胞。

鳞状上皮乳头状瘤的鉴别诊断需注意棘层肥厚、颗粒层增生、角化过度、纤维血管性息肉、高分化鳞状细胞癌。个别情况下，鳞状上皮乳头状瘤需注意鉴别假乳头状瘤样增生，但重点还是与鳞状细胞癌鉴别。具体鉴别要点详见后述。

鳞状上皮乳头状瘤一般内镜下切除即可治愈，其恶性潜能几乎可以忽略不计。与肛门生殖器区尖锐湿疣被视为癌前病变不同，食管鳞状上皮乳头状瘤进展为鳞癌、以及该病变与高危型HPV之间的关系还没有得到明确证实。即使某些报道称鳞状上皮乳头状瘤基础上可发生鳞状上皮异型增生、甚至鳞状细胞癌，但目前还不清楚其中部分病例是否为呈乳头状生长的高分化鳞状细胞癌。

图1：正常食管黏膜，组织学为复层鳞状上皮，基底层厚度小于全层的15%，组织呈有序的成熟现象。

图2：鳞状上皮乳头状瘤，组织学表现为有纤维血管轴心的良性鳞状上皮增生，被覆鳞状上皮与正常食管黏膜一致。

图3：食管黏膜中的显著角化过度、颗粒层增厚，但被覆鳞状上皮还是有成熟现象，且并无异型性。

图4：假上皮瘤样增生，组织学表现为良性的鳞状上皮增生，黏膜固有层内可见轻度不规则的表浅细胞巢，本例取自溃疡周边。

鳞状上皮异型增生

鳞状上皮异型增生被视为食管鳞状细胞癌的癌前病变。在中国太行山区进行的问卷调查表明该病变的危险因素有：癌症家族史、收缩压高、使用采暖炉而无烟道、牙齿大部分缺失但未全缺失、血清25羟基维生素D高。与HPV之间的相关性也并无定论。

食管鳞状上皮异型增生的诊断标准经历了诸多变迁。最初食管黏膜异型增生的判定标准是细胞核有异型性、细胞正常极性缺失、组织成熟异常、未侵透基底膜。以往，将食管鳞状上皮异型增生分为三个连续的级别：轻度、中度、重度。2010年版消化系统世界卫生组织分类则建议按照二级分类，即分为低级别上皮内瘤变、高级别上皮内瘤变两组。2019年新版世界卫生组织分类中大部分保留了相关概念，但推荐用异型增生来代替上皮内瘤变。

异型增生的改变包括了结构和细胞学两个方面的异常。结构方面异常如细胞排列无序、失去正常极性、表皮向下方生长；细胞学方面异常如细胞核深染、核浆比增加、核分裂活性增加。低级别异型增生时，相关异常局限于鳞状上皮下1/2，细胞学仅有轻度异型性；高级别异型增生时，则相关异常累及鳞状上皮的范围超过下1/2，伴显著细胞学异型性的时候也可以不必考虑上皮受累范围。

图5：左为反流性食管炎中的反应性改变，基底细胞增生、黏膜下乳头稍不规则，细胞学无显著异型性；右为鳞状上皮低级别异型增生，细胞学具有轻度异型性，具体表现为细胞核增大、深染、不规则，但局限于鳞状上皮下半部分；异型上皮与周围无异型上皮之间突然移行。图中箭头示黏膜下乳头升高，形成乳头被覆上皮异型增生直达表皮上半部分的假象。本例患者有高级别异型增生的病史。

图6：鳞状上皮高级别异型增生。左图中细胞学异型性累及鳞状上皮全层，周围有表浅浸润的鳞状细胞癌（未示）；右图也是鳞状上皮高级别异型增生，虽然异型上皮局限于鳞状上皮下半部分，但细胞学异型性显著；图中也可见角化不全。

鳞状上皮异型增生与某些良性反应性病变的鉴别可能会有一定难度。正常食管鳞状上皮为复层排列，细胞有序成熟，有固定极性，胞质丰富、透明或嗜酸性，偶见散在淋巴细胞及受挤压的核碎片（又称为波浪状细胞）。如有黏膜固有层，可见散在少量单核炎症细胞。食管黏膜反应性改变（如反流性食管炎）时，常见基底层增生、并超过上皮全层的15%，也可伴有黏膜固有层乳头的拉长或其他异常。细胞学特征非常规则、且有成熟现象。棘层增厚则是指自基底膜至表面部分的上皮厚度≥0.5mm而无食管炎、鳞状上皮异型增生、癌的证据。

食管黏膜异型增生也会伴颗粒层增厚，后者主要见于中年至老年男性，部位多见于食管中段至远端。颗粒层增厚与吸烟、饮酒有较强相关性，且被视为鳞状细胞癌的前驱病变。内镜下常表现为明显的白斑性病变。组织学上与周围未受累黏膜之间分界清晰。受累黏膜高低不平，但上皮脚仍平坦；基底层增厚，中层具有中等程度的棘层增生、颗粒层明显。鳞状上皮表层有不同程度的致密、过度角化表现。过度角化与增厚的颗粒层之间常见一层角化不全的表现。识别出颗粒层增厚现象，是为了后续密切随访有无鳞状上皮异型增生及鳞状细胞癌。 

有研究发现某些生物学指标在宫颈及口腔的鳞状上皮异型增生诊断中有价值，如Ki-67及p16，但目前在食管鳞状上皮异型增生中尚未发现有这类指标。癌前病变的分子遗传学改变也并未进行详细研究。不过，该病变生物学行为方面研究最多的是免疫组化指标：鳞状上皮异型增生相比正常食管黏膜来说，p53多为过表达；其他表达增加的指标还有CD44、TGF-β、PCNA、CK14等，但在日常工作中的实际价值还不清楚。

食管鳞状上皮异型增生而未治疗的高危中国患者随访3.5年的研究表明，轻度异型增生而临床进展为鳞状细胞癌者为5%，中级别异型增生进展为鳞状细胞癌者为27%，这一数字在重度异型增生则为65%；如随访时间为13.5年，则上述三组数字分别为24%、50%、74%。有鉴于此，重度异型增生患者一般需立即治疗，而中度异型增生则可以治疗或定期随访，而轻度异型增生可以间隔更差时间的随访。治疗方案主要为内镜下切除及消融；内镜下切除则包括黏膜切除、黏膜下切除，消融方案则有多极电凝、氩离子束凝固、射频消融等。

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参考文献

Savant D,Zhang QZ,Yang ZH.Squamous Neoplasia in the Esophagus[J].Archives of pathology & laboratory medicine,2020.

DOI:10.5858/arpa.2020-0058-RA