[导读] 编译整理：强子
CAP文献学习-深入剖析NIFTP（一）
NIFTP诊断剖析
1.侵犯
大部分NIFTP为2-3cm，这种情况全部取材对于病理医师来说不是什么难题；但部分NIFTP可达9cm，此时全部取材、评估会带来巨大工作量。实际上，NIFTP诊断标准修订后，全部取材带来的工作量问题已经摆在了病理医师面前。本文原作者表示他们也曾遇到过三例4.4-5.8cm的较大肿瘤，最初的切片中未见包膜侵犯，但对所有包膜均进行取材检查后，发现了几处穿透包膜的浸润，因此修订诊断为癌。
2.乳头状结构
最初NIFTP研究小组中，有些病理医师是关注了乳头状结构的存在的，因此当时对NIFTP的描述为“偶见（约1%）乳头状结构”。随着更多病例的出现，目前认为有任意比例的乳头状生长都提示可能有转移至局部淋巴结的能力，因此实际为乳头状癌（本文原作者推荐将这类病变诊断为伴显著滤泡状生长的乳头状癌）。所以目前修订后的NIFTP诊断标准中提出，要排除任何比例的乳头状生长。
这方面需要注意的是：此处的乳头必须是肿瘤性、真乳头，即由1-2层上皮被覆、有纤维血管轴心。要注意和增生性、或退行性改变所致的乳头状结构，增生性病变乳头状结构中并无轴心、或轴心结构不完整，且轴心内可以有滤泡（即次级滤泡）。术前活检的病例中，有些在梗死区域可见乳头状结构及出血，但这是退行性改变、而不是真正的乳头。NIFTP病例中也是可以有增生性乳头、或者退行性改变乳头结构的。
还要注意的是，部分NIFTP病例中的淋巴结转移，可能是甲状腺内其他部位有单独的乳头状微小癌病灶。
图1. 一个NIFTP周围有经典型乳头状微小癌的实例，图示NIFTP低倍观，表现为非浸润性、滤泡状生长的肿瘤。
图2. 图1病例，NIFTP周围有乳头状微小癌病灶，可见发育良好的乳头状结构，细胞核特征符合乳头状癌。需要注意的是，部分NIFTP病例中可能在同一甲状腺内有一个或多个乳头状微小癌，可能因此而导致出现局部淋巴结的转移。
3.砂粒体
因为砂粒体代表的是乳头状癌中“死亡”的乳头状结构或“墓碑”，因此查见砂粒体结构则提示有乳头状结构；按照前述，此时应排除NIFTP。
4.实性生长
出现片状、或实性（部分区域可能呈梁状）生长有时也会造成诊断问题。最初对NIFTP的定义中认为，如果实性生长区域≥30%则不要诊断为NIFTP。部分NIFTP中，可以有小灶的微小滤泡状生长，尤其病变大于3.5cm的时候。这种情况是整个肿瘤中的小灶梗死，不能因此而排除NIFTP。
5.核分裂
NIFTP中可见正常核分裂，尤其在细针穿刺活检针道区域。对于此前活检部位来说，核分裂超过3个/10HPF时需要引起注意，此时诊断NIFTP一定要谨慎。出现异常核分裂，则排除NIFTP。
6.坏死
其实很多甲状腺滤泡性病变中，区分真正的坏死、细针穿刺所致坏死都是一个重要问题。有助于判断的线索有：坏死灶沿着穿刺针道区域分布，坏死灶区域伴出血、有含铁血黄素沉积及炎症细胞、血管增生、化生等，其中的化生一般为形态温和的鳞状化生。坏死灶常呈梗死样表现，而不是凝固性坏死。查见凝固性坏死，则提示病变为癌，且一般为高级别、低分化癌。
7.NIFTP的细胞学表现
众所周知，细针穿刺活检可以有效区分出大部分结节的良恶性。不过，尽管已有明确的、经过验证的细胞形态学标准，但仅根据细胞形态学特征可能很难明确区分良恶性滤泡型病变，如滤泡型的腺瘤样结节、滤泡性腺瘤、滤泡癌。滤泡亚型甲状腺乳头状癌有时细胞学上也无法做出明确诊断。引入NIFTP的概念后，已有几项研究表明其对细胞学标本解读产生了一定影响：由于NIFTP归为低危型肿瘤而不是恶性肿瘤，因此细胞学将其归为意义未明的非典型改变/滤泡型病变、滤泡型肿瘤/提示为滤泡型肿瘤、提示为甲状腺乳头状癌，都会降低相应组别病变的恶性风险。
有部分专家提出了NIFTP的细胞学诊断标准，如微乳头状生长、无乳头状结构、无发育良好的核内假包涵体，有助于NIFTP的术前确诊。当然，也有专家未能证实上述细胞形态学诊断标准的可靠性。还有研究称，超声特征结合细胞学特征、并联合分子检测，可能在NIFTP的术前诊断中更有价值。
图3. NIFTP，超声检查表现为界清结节（A）；细胞学标本中，表现为滤泡性病变，滤泡腔内有胶质成分，细胞核染色质透明，核膜较薄，有核仁，提示甲状腺乳头状癌、但尚不足以做出乳头状癌诊断。
图4. 图3病例组织学检查，证实为NIFTP。
8.NIFTP的分子特征
大部分NIFTP均为真正的克隆性肿瘤。约78%的病例中具有分子异常。30-54%的病例中可见RAS突变，其中最常见为NRAS突变，其次为HRAS，罕见情况下为KRAS。不过，NRAS突变也可见于滤泡癌等，因此并无特异性。小部分NIFTP病例会有其他遗传学异常。
9.冰冻切片问题
如前所述，NIFTP的诊断需对整个病变进行检查才能得出结论，这在术中冰冻切片时是不现实的。如果病变是NIFTP，则治疗上单侧腺体切除即可。
10. 微小NIFTP
最初对NIFTP的研究中，纳入病例均为≥1cm者，并无微小范畴的病变。不过，目前至少有2两项针对不足1cm、但却符合NIFTP组织学标准的病例进行了研究，且两项研究均表明这类小肿瘤的生物学行为表现为极低风险，应将其诊断为微小NIFTP。
小结
NIFTP概念的提出时间虽然不长，但却“经历不凡”，如组织学标准的变迁。目前病理医师及临床医师也接受了这一概念，且认识到了其预后意义，相应治疗方案也有所调整，比如选择单侧腺叶切除作为标准治疗方案。
不过，NIFTP还有很多问题需要进一步明确，如：是否嗜酸细胞亚型NIFTP的存在，多灶性NIFTP的意义，鉴于甲状腺肿瘤预后相对较好、因此随访时间达10年甚至15年是否足以排除可能会转移的病例。
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参考文献
LiVolsi VA, Baloch ZB.Noninvasive Follicular Tumor With Papillary-like Nuclear Features: A Practice Changer in Thyroid Pathology[J].Archives of pathology & laboratory medicine,2020.
DOI:10.5858/arpa.2019-0689-RA
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