[导读] 编译整理：强子
骨巨细胞瘤（giant cell tumor of bone，GCTB）约占骨原发肿瘤的4-10%，临床常见于20-50岁患者长骨末端。生物学行为方面大部分为良性，但也有局部侵袭性及复发的相关病例。临床治疗方面，手术方案应在尽量切除肿瘤组织、保留正常组织及相应功能方面权衡利弊；其他治疗手段如消融、放疗、传统化疗等，价值并不大。
骨巨细胞瘤中，肿瘤细胞膜高表达核因子κB配体的受体激活因子（receptor activator of nuclear factor κ-B ligand，RNAKL），而地诺单抗（denosumab）可以抑制这一因子，从而抑制破骨细胞形成、减少骨吸收。自2013年美国FDA批准地诺单抗用于骨巨细胞瘤治疗以来，已有部分治疗后骨巨细胞瘤组织学表现的相关报道，具体组织学表现比较宽泛，实际工作中容易造成诊断困难甚至导致某些情况下的误诊误判。近日，美国《诊断病理年鉴》（《Annals of Diagnostic Pathology》）杂志报道了一组38例地诺单抗治疗后骨巨细胞瘤的形态学表现，并对鉴别诊断中需要考虑的问题进行了介绍。为帮助大家更好的了解这一问题，我们将该文要点编译介绍如下。
该组病例均为活检证实的骨巨细胞瘤、且经地诺单抗治疗后手术标本。所用地诺单抗剂量360mg至600mg不等。患者年龄16-65岁不等，平均32.9岁，年龄中位数29岁。男女之比1.53:1。病变部位以股骨最为多见。肿瘤大小3.2cm至21.5cm不等，平均7.8cm，中位数为8cm。临床特征方面的更多细节请参阅原文。
影像学上，治疗前肿瘤位于长骨末端，呈膨胀性、境界不清的溶骨性病变，无硬化性边界。治疗后的肿瘤境界清楚，周围有一圈薄薄的、完整的硬化性边界。
图1. 影像学所见。（A）腓骨头处骨巨细胞瘤，治疗前，肿瘤呈偏心性、溶骨性，破坏骨皮质，边界不清。（B）地诺单抗治疗1月后，肿瘤周边有一圈不完整的硬化性边界。（C）另一例，地诺单抗治疗1月后，肿瘤出现骨化，且周边有一圈完整的硬化性边界。
治疗后手术，术后标本大体检查，瘤床处质实、棕褐色至灰白色表现，应该是残余间质细胞及新形成的骨组织。残余数量不等的骨巨细胞瘤成分，表现为质软、质脆、灰褐色，有少量出血。
图2. 地诺单抗治疗后骨巨细胞瘤大体表现。（A）短箭头所示棕褐色出血灶，是残余的骨巨细胞瘤；长箭头所示灰白色区以及（B）中星号所致灰褐色出血灶，是纤维化及形成的新骨组织。
镜下表现方面，所有病例中均可见肿瘤周边有一圈反应性骨壳，与原有皮质骨混杂在一起。破骨细胞样巨细胞完全消失的病例有20例（52.6%）。破骨细胞样巨细胞有残余的18个病例中，其中的巨细胞可自偶见、散在直至占据残余肿瘤的55%不等。残余破骨细胞样巨细胞主要见于肿瘤周边，且这些细胞相比治疗前巨细胞来说，体积更小，其中的细胞核数量更少。单核间质细胞中可见肿瘤性坏死及梗死。也可见坏死的破骨细胞样巨细胞残迹。
图3. （A）周边的反应性骨壳；（B）残余的骨巨细胞瘤区域、与新骨形成及巨细胞减少区域之间的交界；（C）骨巨细胞瘤治疗后巨细胞显著减少病例，其中仅有散在的巨细胞；（D）坏死的破骨细胞样巨细胞。
残余肿瘤组织表现为骨组织和单核间质细胞混杂在一起，且不同病例中二者比例不一。有35个病例（92.1%）单核间质细胞全部为梭形，有1例（2.3%）全部为上皮样，而梭形与上皮样混合存在者有2例（5.3%）。梭形细胞呈束状和/或席纹状排列，上皮样细胞则呈片状排列。有3个病例（7.9%）中可见局灶细胞学非典型表现，具体如核增大、染色质深浅不一、有中等程度多形性。不过这些细胞的核分裂并无显著增加。
图4. 地诺单抗治疗后骨巨细胞瘤的单核间质细胞表现：呈束状（A）、席纹状（B）排列的梭形细胞；（C）呈片状排列的上皮样细胞；（D）有非典型表现的单核间质细胞。
残余肿瘤组织中的骨组织形态多样，且一般相互混杂。瘤床中央可见片状骨组织、胶原束、和/或有骨母细胞的不成熟、杂乱骨小梁。部分病例中，骨组织局灶呈花边样。越向病变周边，则编织骨的骨小梁约粗大、相互交织，并有程度不等的骨化及骨母细胞环绕。有11个病例（28.9%）中可见软骨形成。
图5. 地诺单抗治疗后骨巨细胞瘤的骨组织表现：（A）肿瘤中央（图中上半部分）呈片状分布的骨组织及胶原束；在病变周边（图中下半部分）逐渐成熟为编织骨；（B）片状的骨组织及气质的单核间质细胞；（C）呈花边状的骨组织；（D）编织骨的不规则、交织状骨小梁，周边有骨母细胞；（E）呈平行小梁状表现的编织骨；（F）新生骨中的软骨组织。
背景间质中也有各种组织学表现，如泡沫样巨噬细胞、慢性炎症细胞、血管外皮瘤样血管组织、水肿、囊性变、含铁血黄素沉积、透明样变，内衬破骨细胞样巨细胞的囊肿、席纹状胶原成分等。不同肿瘤中的具体表现及成分比例不一。泡沫样巨噬细胞可见于梭形的单核间质细胞之间、和/或小梁状间隙之间。
图6. 地诺单抗治疗后骨巨细胞瘤的间质改变：（A）泡沫样巨噬细胞；（B）血管外皮瘤样的血管；（C）水肿；（D）席纹状的胶原；（E、F）间质囊性变，囊壁衬覆破骨细胞样巨细胞。
另外需要注意的是，地诺单抗治疗后骨巨细胞瘤部分区域可类似其他的骨组织病变或软组织病变，如非骨化性纤维瘤、纤维结构不良、骨母细胞瘤、硬化性上皮样纤维肉瘤、低级别髓内骨肉瘤、骨旁骨肉瘤等。
图7. 地诺单抗治疗后骨巨细胞瘤部分区域可类似其他的骨组织病变或软组织病变：（A）非骨化性纤维瘤，（B）纤维结构不良，（C）骨母细胞瘤，（D）硬化性上皮样纤维肉瘤，（E）骨旁骨肉瘤，（F）低级别髓内骨肉瘤。
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参考文献
Tariq MU,Umer M,Khan Z,et al.Spectrum of histological features of Denosumab treated Giant Cell Tumor of Bone; potential pitfalls and diagnostic challenges for pathologists[J].Annals of diagnostic pathology,2020,45:151479.
DOI:10.1016/j.anndiagpath.2020.151479
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