“诡谲多变”的乳腺小叶原位癌（三）

强子华夏病理 2020-03-12 879 评论

[导读] 编译整理：强子

E-cadherin应知应会

E-cadherin是钙依赖性跨膜蛋白cadherin家族成员，其作用是在相邻细胞和肌动蛋白（actin）骨架之间形成黏着连接（adherens junctions），以此调节上皮细胞黏附性、维持细胞极性。E-cadherin的胞质内结构域通过catenin的α、β、γ三个亚基结合actin，且细胞膜上的p120 catenin使得cadherin-catenin复合物进一步增强。

如果E-cadherin缺失、或功能受损，则胞质内的黏附受到破坏，导致细胞相互分离、出现程序性死亡。非典型小叶增生、LCIS、小叶原位癌中E-cadherin在细胞膜上表达减少、或功能缺失，会伴有细胞膜上catenin三个亚基的缺失，且伴有胞质内p120 catenin蓄积。胞质内p120 catenin上调可以介导对细胞程序性死亡的抵抗，但小叶性病变中细胞黏附性缺失、并因此而促进细胞的迁移。

E-cadherin蛋白是CDH1基因的产物。E-cadherin的功能性失活或下调，可以是遗传学机制所致，也可以是表观方面机制所致。E-cadherin表达缺失最多见原因是CDH1基因失活性体细胞型突变、启动子超甲基化、或其他转录阻抑等导致杂合性缺失、进而出现双等位基因失活所致。CDH1基因的体细胞性突变一般为截断突变，但也有移码缺失及错义突变的情况，从而导致蛋白无功能。罕见情况下，也有CDH1基因种系突变导致小叶性肿瘤发生的情况。

E-cadherin免疫组化常用于原位及浸润性导管癌、小叶癌之间的鉴别。导管增生性病变时，其细胞和正常乳腺上皮一样，一般在细胞膜周边呈完整的、环状着色。而非典型小叶增生、LCIS、浸润性小叶癌时，大部分病例均为E-cadherin染色缺失，即细胞膜上并无相应染色。不过一定要注意：高达23%的浸润性小叶癌会有E-cadherin的细胞膜着色，但这时候的蛋白并无功能，因此属于异常着色。LCIS中E-cadherin的阳性率要明显低于上述情况，但也有少数研究称这种情况下的阳性率在0-9%之间。

E-cadherin的异常表达多表现为不完全、片状、串珠样细胞膜着色，着色强度也不一致。不过，也可出现着色强度弱至强阳性、呈完整的一圈细胞膜着色的情况。此外，还可能会出现胞质的弥漫着色。突变蛋白位于高尔基器的时候，还会出现核旁逗点样着色。需要注意的是，LCIS中、或其周围的正常或增生的导管上皮、肌上皮也会有E-cadherin的细胞膜着色，可能会被误判为LCIS细胞的着色。因此，一定要仔细结合HE染色切片中的形态学表现进行免疫组化的判读，才能避免免疫组化E-cadherin的误判。

“诡谲多变”的乳腺小叶原位癌（三）

图1. 小叶原位癌中E-cadherin异常表达实例。（A）最常见的异常表达方式为细胞膜部分、片状、串珠样的弱阳性；（B）部分病例中，细胞膜的着色可以更为广泛，且有胞质的弥漫着色；（C）本例中E-cadherin异常表达表现为部分细胞呈核旁、逗点状阳性；注意图中右侧的导管上皮有E-cadherin的正常细胞膜着色模式。

“诡谲多变”的乳腺小叶原位癌（三）

图2. （A）本例为小叶原位癌，HE染色切片中还能见到残留的正常导管上皮。（B）免疫组化E-cadherin，残留导管上皮及肌上皮中为细胞膜强阳性着色，且这些均位于LCIS之间；注意不要将这些正常成分的E-cadherin着色误判为LCIS的着色。

如果病变组织学表现典型，则可以不必进行E-cadherin免疫组化而直接诊断非典型小叶增生、LCIS、浸润性小叶癌、不过，对于有难度、尤其E-cadherin免疫组化结果解读困难的病例，加做cadherin-catenin复合物中的其他标记可能会有帮助。具体如β-catenin细胞膜染色缺失、和/或p120 catenin出现异常的胞质着色，则支持小叶表型。还要注意，不同的E-cadherin抗体、不同免疫组化方案由于优化欠佳而导致的假阳性着色等，都使得这一问题更加复杂化。

需要强调的是，由于E-cadherin的细胞膜异常着色的确可以见于真正的LCIS及浸润性小叶癌，因此仅此免疫组化结果不足以将相关的原位或浸润性癌判定为“导管性”病变、或判定为“具有导管特征”、或“具有导管分化”。此外，鉴于原位病变相比浸润性病变来说，小叶表型和导管表型之间的鉴别具有更重要的临床及治疗意义，因此本文原作者建议E-cadherin免疫组化应主要用于有疑难的原位病变的鉴别、而不是浸润性病变的鉴别。此外，诸如“伴导管特征和小叶特征的原位癌”、“伴导管特征和小叶特征的浸润性癌”等名称，应仅限于那些HE染色切片、E-cadherin免疫组化、cadherin-catenin复合物中其他指标的免疫组化结果均介于二者之间、的确无法明确为小叶或导管的病变。

未完待续

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参考文献

Schnitt SJ,Brogi E,Chen YY,et al.American registry of pathology expert opinions: The spectrum of lobular carcinoma in situ: Diagnostic features and clinical implications[J].Annals of diagnostic pathology,2020,45:151481.

DOI:10.1016/j.anndiagpath.2020.151481