杯状细胞肿瘤罕见，且该肿瘤几乎仅发生于阑尾。从病理学来说，该肿瘤具有神经内分泌分化及黏液分化，主要由杯状细胞构成，偶有神经内分泌细胞及潘氏细胞。关于该肿瘤尚存在很多争议，比如其分类、分级，甚至到底该属于神经内分泌肿瘤、还是腺癌也有不同意见。不过，准确理解该肿瘤的特点对于临床预后判断、指导临床治疗很有意义。有鉴于此，著名的病理杂志《Annals of Diagnostic Pathology》刊发了黎巴嫩贝鲁特美国大学医学中心（American University of Beirut Medical Center）专家对于这一肿瘤的综述性文章。为帮助大家更好的了解这一问题，我们将该文要点编译介绍如下。 

一． 临床特征及大体表现

杯状细胞肿瘤发生于成人，患者年龄18-89岁，相关报道中的平均年龄40-60岁不等。男女之间并无明显差异，但也有研究称女性稍多。临床症状不一，有些提示急性阑尾炎、急慢性腹痛、腹部肿物或胀满感，也有的为偶见肿瘤。女性患者进展期时可累及卵巢，甚至术前诊断为卵巢原发肿瘤。

多数患者大体上阑尾并无明显肿物，有研究称有肿物的病例仅占28%。杯状细胞肿瘤一般导致阑尾壁增厚，且累及环周；也可沿着阑尾长轴生长。因此，肿瘤最大径有时需沿着阑尾长轴进行测定。文献称大部分病例中肿瘤最大径均大于2cm。 

二． 组织病理学的纠结

杯状细胞肿瘤并不累及阑尾黏膜，仅部分区域肿瘤细胞巢会与隐窝基底处相连。阑尾的黏膜并不会出现腺瘤样改变、增生性改变，也不会出现提示黏液性囊性肿瘤的改变。

关于杯状细胞肿瘤曾有过很多分类方案，其目的都是为了更好的进行预后判定。比如20世纪90年代，曾有人提出根据肿瘤内伴有的癌的成分进行分级。癌的成分是指有融合的或筛状的腺体、弥漫性浸润的杯状细胞、单行或实性片状的肿瘤细胞。如果癌性生长的成分小于25%，则归为杯状细胞类癌；如果癌性生长的成分大于50%，则预后更差，因此将其归为混合性类癌-腺癌。 

2008年，Tang等人提出根据癌性成分的类型将杯状细胞肿瘤分为三类：典型的杯状细胞类癌，腺癌在杯状细胞类癌中-印戒细胞型，腺癌在杯状细胞类癌中-低分化型。 

对于典型的杯状细胞类癌来说，瘤细胞呈黏附性的团状、簇状；肿瘤侵入肌层、进入脂肪组织的时候也还保持着这种簇状形态。瘤细胞形态温和，胞质内有黏液空泡，导致细胞核受压挤在一侧。促纤维结缔组织增生轻微或缺失，阑尾壁结构轻度紊乱。核分裂罕见。可以有显著的神经侵犯；有时可见细胞外黏液湖。

图1. 杯状细胞类癌，左图中瘤细胞呈有黏附性的簇状，可见细胞外黏液湖；右图中高倍可见瘤细胞为低级别形态特征，胞质内有黏液空泡。 

腺癌在杯状细胞类癌中-印戒细胞型的特点则是腺癌的基础上，局灶有典型的杯状细胞类癌；其中的癌性成分部分或完全失去杯状细胞的簇状结构，以单细胞或单行列兵样散在于阑尾壁内。瘤细胞具有印戒细胞特征，细胞学具有显著异型性；常见促纤维结缔组织增生。腺癌在杯状细胞类癌中-低分化型时，局灶存在典型的杯状细胞类癌，癌性成分可以有腺体形成，也可以形成融合的片状，其中的恶性肿瘤细胞可呈印戒细胞特征。肿瘤也可出现高级别神经内分泌癌、或未分化癌的特征。

图2. Tang分类中的腺癌在杯状细胞类癌中-低分化型；左图主要为浸润性腺癌成分，但下方可见杯状细胞类癌成分；右图中高倍可见腺癌成分有腺体形成，核分裂活跃。 

2010年版的世界卫生组织消化道肿瘤分类中，将阑尾杯状细胞肿瘤分为两组：杯状细胞类癌、混合性腺神经内分泌癌，后者是指有杯状细胞类癌的情况下演进出了癌的成分。 

2015年，Lee等人提出了一个二级的组织学分级方案。该方案主要评估三个组织学特征：细胞学异型性、肿瘤周围间质的促纤维结缔组织反应、实性生长。其中细胞学异型性是指细胞核增大、深染，轮廓不规则；核浆比增加，细胞内黏液成分减少。其中异型性区域所占面积必须大于1mm2。间质促纤维结缔组织增生是指肿瘤细胞周围有致密的纤维结缔组织围绕、取代肌层中的平滑肌。实性生长是指细胞排列紧密、失去簇状结构，细胞间的间质成分极少或缺失；这一特点所占面积必须大于1mm2。上述每个特点如果存在则记1分，不存在记0分；总分0-1分者考虑为低级别，2分或3分者考虑为高级别。 

此后还有人提出不管杯状细胞肿瘤的级别如何，均将其视为腺癌的一种独特亚型，并提出称之为“隐窝细胞腺癌”（crypt cell adenocarcinoma）的名称。低级别成分是指有器官样巢状结构，细胞巢轮廓为圆形、位于肌层时则受压呈线状；高级别成分则是指细胞巢轮廓不规则、失去器官样排列；具体可有分枝束状、腺体背靠背或融合、实性片状、失去黏附性的单细胞等。作者根据高级别成分的比例将杯状细胞肿瘤分为三组：<40%、40-89%、≥90%。 

同样也有人提出杯状细胞肿瘤应视为腺癌并应按照腺癌进行分级和分期。有鉴于此，作者将所有的杯状细胞肿瘤都归为杯状细胞腺癌，并提出了三级分级方案。该方案主要是基于肿瘤内的低级别成分进行分级，I级是指管状或簇状生长成分＞75%，III级是指管状生长成分＜50%，其余归为II级。其中的管状或簇状生长是指瘤细胞形成小的、相互分离的黏附性小簇，其中的细胞包括杯状细胞、立方状腺上皮、潘氏细胞。这些细胞簇中管腔样结构可有可无，可以存在于细胞外黏液湖中。这种分组的低级别杯状细胞腺癌时，瘤细胞的细胞学特征也为低级别，核浆比低，核分裂不常见。另一方面，高级别杯状细胞腺癌中可以出现的非管状、非簇状生长方式有：单细胞、单行列兵样、实性片状、流产的管状、复杂的相互融合的条索状；瘤细胞为高级别形态，核浆比高。

三． 辅助检查

杯状细胞黏液染色阳性，具体如黏液卡红染色、阿辛兰染色、PAS-D染色。免疫组化方面，杯状细胞局灶或片状表达神经内分泌标记Syn、CgA；弥漫阳性表达CEA、CDX-2、CAM5.2，也常同时表达CK7、CK20，其中CK7阳性率70-75%，局灶阳性至弥漫阳性均可出现，CK20阳性率近100%。

按照前述Tang等人的分类方案，腺癌在杯状细胞类癌中-低分化型的情况下，腺癌成分p53弥漫阳性，且该组肿瘤不表达MUC2、表达MUC1；另外两组与该组的情况正好相反，且该组肿瘤中的腺癌成分Ki-67增殖指数（80%）高于另外两组中腺癌成分的增殖指数（11-16%）。 

四． 预后及治疗

按照AJCC分期方案，阑尾杯状细胞类癌按照阑尾腺癌的分期方案执行、而不是按照神经内分泌肿瘤执行，因此其pT分期是按照肿瘤浸润的程度来划分，而不是肿瘤大小。这样做的理由就是杯状细胞类癌的生物学行为表现比神经内分泌肿瘤的侵袭性更强、更接近腺癌。临床最常见的播散方式是直接侵犯右半结肠及回肠。临床表现为转移性病变者约20-63%，常见转移部位有腹膜、网膜，女性则常见卵巢转移。转移至实体器官如肝脏、骨骼、脑等部位者并不常见。前述分级方案中不同级别者预后也有显著差异。

阑尾切除标本中检出杯状细胞肿瘤，其治疗还有一定争议。一方面，部分作者提出仅局限于阑尾、盲肠无受累、肿瘤为低级别时，阑尾切除即可；另一方面，有人建议对于所有的杯状细胞肿瘤患者均应进行右半结肠切除，以确保无残余病变、并准确分期。由于女性常见卵巢转移，因此有研究建议对绝经后女性进行预防性卵巢切除。进展期患者还应进行辅助化疗，所用方案和结直肠腺癌类似。

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参考文献

Sinno SAJ.Goblet cell tumors of the appendix: A review[J].Annals of diagnostic pathology,2019,43:151401.

DOI:10.1016/j.anndiagpath.2019.151401