[导读] 编译整理：强子
甲状腺细针穿刺在甲状腺结节风险分层方面发挥了重要作用。近日，哈佛大学附属布列根和妇女医院（Brigham and Women's Hospital）病理专家Costigan等人在《Cancer Cytopathology》杂志发表文章，描述了甲状腺细针穿刺标本中的一种特殊结构，并将其称为胶原小球（spherules）。为帮助大家更好的认识这一病变，我们将该文要点编译介绍如下。
研究内容
在哈佛大学附属布列根和妇女医院，甲状腺细针穿刺活检报告中“意义不明确的非典型”（atypia of undetermined significance，AUS）仅用于那些满足AUS/ FLUS（即意义不明确的滤泡性病变，follicular lesion of undetermined significance）标准的病例。2017年，本文作者在一例甲状腺AUS病例中发现了胶原小球的存在，进而对该单位2010-2015年的AUS病例进行了检索并复阅，重点检查有无胶原小球。
该研究中，胶原小球是指轮廓光滑、圆形、分界清楚的小滤泡，细胞核位于周边、分布均匀，细胞分布有序，有三维结构。复阅病例中，如果滤泡性结构中胶原小球的数量大于50%则纳入研究。将相关病变的细胞密度分为三级：细胞密度低、中等、丰富。
图1. 细胞学标本中胶原小球实例：胶原小球轮廓清晰、周边常有基底膜（A-C、E）；可有胶质，也可无胶质（D）；部分胶原小球有多层表现（E）；可以单独存在，也可成簇表现（C）。组织学上表现也类似细胞学，为小滤泡形成的境界清楚的结构。
研究结果
该研究共纳入637例AUS病例，如前所述，除1例为2017年病例外，其余636例均为2010-2015年间确诊。总计检出25例有胶原小球的病例，所占比例为3.9%。其中1例患者为同一结节穿刺两次，但两次标本中均有胶原小球；该例患者分析中仅记为一次。
24例有随访信息的患者预后均为良性。有11例进行了甲状腺Afirma基因表达分类，相关结果中8例良性、3例可疑，但后者手术切除后组织学表现为良性。5例细胞学复查为良性；4例超声复查病变稳定。随访时间中位数28.8个月（6-72个月不等）。
除胶原小球外，细针穿刺标本中还有巨滤泡碎片及胶质。有22个病例进行了细胞密度的评估，大部分为低密度（n=15，68%），其余为中等密度（n=7，32%）；并无细胞丰富的病例。
首次诊断中，大部分病例报告为具有结构异型性（17/25，68%），有3例以嗜酸性细胞为主（3/25，12%）；既有结构异型性、又有细胞学异型性者5例（20%），仅有细胞学异型性者1例（4%）。
图2. 伴嗜酸性细胞（Hürthle cell）改变的胶原小球。
7例切除的病例中，2例为滤泡性腺瘤，4例为腺瘤样结节，1例为结节状增生。部分结节有包膜，有些则仅为界清、但并无完整包膜。胶原小球的组织学表现与细胞学标本中一致。如细胞学标本中一样，胶原小球周围有显著基底膜，部分病例中伴有玻璃样变。组织学上，胶原小球排列紧密，或由水肿的间质、或玻璃样变的间质分割（详见图1中F）。
图3. 与组织学的相关性：本例为腺瘤样结节。（A）大小不一的滤泡形成界清结节；（B）高倍镜下小滤泡境界清楚，对应胶原小球；有些含有胶质，而有些没有胶质。
该研究还对每一例切除结节中的代表性区域进行了laminin的免疫组化检测，良性结节与背景中正常滤泡之间的laminin染色程度之间并未见显著差异；但该研究并未对恶性甲状腺病变中的滤泡进行相关染色。
小结
其实早在2010年，就有研究者提出了境界清楚的“萎缩性滤泡”（atrophic follicle）的概念，并认为这一结构有误判为微滤泡的可能。本文作者认为，这描述的可能就是胶原小球。胶原小球在形态上和经典的微滤泡还是有所不同的，本文作者认为细胞病理医师应该还是可以将二者区分开来的：胶原小球明确为球形并因此而得名，境界清楚、轮廓光滑、圆形，外周常可见一圈膜样结构；而微滤泡则为扁平结构，球形结构不明显。真正微滤泡中的滤泡细胞排列拥挤，细胞之间的分界并不均匀。
图4. 胶原小球与微滤泡的鉴别。（A）胶原小球境界清楚、轮廓光滑、呈球形；滤泡细胞的细胞核排列均匀；本例背景中有胶质。（B）微滤泡，轮廓不规则，且边界并不像胶原小球那么锐利。细胞核排列拥挤、不规则，也是鉴别特征之一。
据本文作者所述，此前还并无对甲状腺胶原小球意义进行研究的文献。本研究指出，在细针穿刺为AUS/FLUS的病例中，胶原小球为主的病例占4%，且所有有随访结果的病例均为良性预后。不过，该研究也有一定局限性，如仅对AUS病例进行了检索分析，其他细针穿刺中诊断为良性、或可疑滤泡性肿瘤病变中的发生率并不清楚；此外，该研究的样本量还相对较小。
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参考文献
Costigan DC,Shaar M,Frates MC,et al.Defining thyroid spherules: A benign cytomorphologic feature that mimics microfollicles[J].Cancer cytopathology,2019.
DOI:10.1002/cncy.22219
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