岁末之际，来自复旦大学附属肿瘤医院的李懿医生、王碧芸教授和胡夕春教授为大家盘点了今年乳腺癌领域的研究进展，我们将分为HR+/HER2-乳腺癌、HER2+乳腺癌和三阴性乳腺癌三篇分别推送给大家~

乳腺癌是中国乃至全球发病率最高的女性恶性肿瘤，同时也在严重威胁乳腺癌患者的生存。但值得欣喜的是，乳腺癌相关研究可谓精彩纷呈，取得了可喜的结果。下面将根据乳腺癌传统免疫组化分型对乳腺癌2019年度相关研究进行梳理总结并予以解读。

HR+/HER2-乳腺癌

进展1 

21基因复发风险分数（recurrence score，RS），作为一种多基因检测工具，其预后及预测价值已经多次在既往研究中证实。而肿瘤大小和组织学分级等临床病理特征，作为传统的预后预测指标，也能够提示患者生存预后。因此，临床病理特征和多基因检测相结合，可能可以更加准确的帮助临床医生预测预后和化疗获益。

2019ASCO大会上报告TAILORx研究的二次分析结果，相关论文于6月20日再次登顶《新英格兰医学杂志》，通过对TAILORx结果的二次分析，研究者主要得出以下四点结论：

首先，临床风险评估可以在RS的基础上提供额外的预后信息，提示远处复发转移风险。在RS 11-25分患者中，不论是否接受化疗，临床高危组与低危组的绝对远处复发转移风险相差5%；在RS 26-100 分患者且接受化疗联合内分泌治疗的患者中，临床高危组和低危组的绝对远处复发转移风险相差10%。

其次，临床风险评估不能提示化疗获益。在RS 11-25 分患者中，是否使用化疗在临床高危组和低危组中无明显差异。

此外，在年龄41-50岁且RS 16-25分的绝经前患者中，化疗获益最明显。

最后，将RS评分和临床风险评估相结合的综合风险评估可能在年龄≤50岁的绝经前患者中得到临床应用。

点评

21基因复发风险分数可以预测乳腺癌患者预后且预测化疗获益，临床病理特征则可以在此基础上对预后信息进行进一步的补充。相比单独依靠基因检测和临床病理特征进行预后预测，本研究的数据表明，将多基因检测工具和临床风险评估相结合后可以在一定程度上提供更准确的预后信息。

进展2 

MONALEESA-7研究是一项随机、双盲、安慰剂对照的Ⅲ期临床研究，旨在评估既往未接受内分泌治疗的HR+/HER2-晚期乳腺癌绝经前或围绝经期女性中，Ribociclib与内分泌[戈舍瑞林+非甾体类芳香化酶抑制剂（NSAI）/他莫昔芬（TAM）]联合的有效性和安全性。

最新的研究结果发表于2019年《新英格兰医学杂志》上：中位随访时间为34.6个月后，直至末次随访时间，Ribociclib组和安慰剂组分别有126例和161例患者出现疾病进展并接受后续抗肿瘤治疗或死亡。预估42个月仍然存活且正在接受第二线治疗未出现疾病进展的患者，Ribociclib组和安慰剂组分别为54.6%和37.8%（HR=0.69；95%CI：0.55-0.87）。

Ribociclib的加入可以显著延长患者总生存（OS），降低了29%的死亡风险（HR=0.71；95%CI：0.54~0.95；单侧P值为0.00973）。Ribociclib组的中位OS尚未达到，安慰剂组为40.9个月。在接受芳香化酶抑制剂（AI）治疗的亚组中，Ribociclib联合治疗带来的OS获益与总体人群相似，但在接受TAM治疗的亚组中，并未观察到OS的显著提高。

今年的ESMO大会上进一步做了关于生活质量的报道，结果显示无论是在ITT人群还是在NSAI亚组中，生活质量均有显著获益。

而MONALEESA-3研究是一项随机、对照、双盲的全球多中心Ⅲ期临床试验，旨在评估Ribociclib 联合氟维司群用于绝经后HR+/HER2-晚期乳腺癌一线或二线治疗的疗效与安全性。2019年ESMO大会首次公布OS结果和无进展生存（PFS）更新结果。经过中位39.4个月的随访，

研究结果显示，在氟维司群基础上联合Ribociclib可以显著降低乳腺癌患者的死亡风险：联合组患者的中位OS时间尚未达到，而单药组中位OS为40个月（HR=0.724 ；95％CI：0.568-0.924；P= 0.00455）。更新的PFS结果与既往报道一致：联合组与单药组的中位PFS分别为20.6个月与12.8个月（HR=0.587；P<0.0001）。

安全性分析显示，在长达约40个月的随访中，未发现新的安全性问题。肿瘤科医师较为关注的QT间期延长在联合组与单药组的发生率分别为3.1%与1.2%，未出现尖端扭转型室速。

MONARCH-2研究是一项随机、对照、双盲的全球多中心Ⅲ期临床试验，旨在评估Abemaciclib联合氟维司群治疗既往内分泌治疗失败的绝经前或围绝经期以及绝经后的HR+/HER2-晚期乳腺癌患者的疗效与安全性。在本届ESMO大会上该研究公布了最新的OS随访数据和更新的PFS数据。

中位随访时间为47.7个月，研究结果显示，在氟维司群的基础上加上Abemaciclib可以显著延长患者的OS（两组中位OS时间：46.7个月和37.3个月，HR=0.757 ；95％CI，0.606-0.945；P=0.0137）。试验组与对照组的中位PFS分别为16.9个月和9.3个月（HR=0.536；95％CI，0.445-0.645；P＜0.0001）。

探索性分析显示，试验组与对照组的中位至化疗时间分别为50.2个月和22.1个月（HR=0.625；95％CI，0.501-0.779；P＜0.0001），表明Abemaciclib联合氟维司群能够显著延长至后续化疗的时间，改善患者生存质量。

MONARCH plus则是一项由我国江泽飞教授与胡夕春教授牵头的前瞻性、随机、对照、Ⅲ期国际多中心临床研究，旨在评估Abemaciclib联合内分泌治疗在绝经后HR+/HER2-晚期乳腺癌患者中的疗效与安全性。

该研究共入组463例患者，包括两种不同人群：队列A主要为内分泌敏感患者，共纳入306名患者2:1随机分组接受NSAI联合Abemaciclib或安慰剂治疗；队列B，入组人群为内分泌耐药的患者，共纳入157名患者以2:1随机分组接受氟维司群联合Abemaciclib或联合安慰剂治疗。

在队列A中，研究结果显示在NSAI的基础上联合Abemaciclib可以显著延长绝经后HR+/HER2-患者的PFS：两组中位PFS时间分别为未达到和14.73个月( HR=0.499, 95%CI: 0.346～0.719, P= 0.001)。在具有可测量病灶的患者中，联合Abemaciclib显著提高了内分泌治疗的客观缓解率（ORR）（65.9% vs 36.1%, P<0.0001）和临床获益率（CBR）（82.4% vs 61.4%, P=0.0004）。

同样，在队列B中，Abemaciclib联合治疗组较氟维司群单药治疗组PFS亦显著延长（中位PFS：11.47 个月 vs 5.59个月，HR=0.376, 95%CI: 0.240～0.588, P<0.001)、ORR和CBR显著提高（ORR：50% vs 10.5%, P<0.0001，77.5% vs 42.1%，P=0.0001）。其研究结果与MONARCH2、MONARCH 3获益一致。

MONARCH plus研究中联合治疗组最常见的治疗相关不良事件为：中性粒细胞减少，白细胞减少和腹泻，没有发现新的不良事件。

点评

众多CDK4/6抑制剂与内分泌治疗联合的临床研究均表明了该治疗方案显著的疗效优越性。无论是绝经前或绝经后患者，无论是与NSAI还是氟维司群的联合，无论是Ribociclib还是Abemaciclib，都能进一步带来生存的获益。

MONALEESA-7、MONALEESA-3和MONARCH-2研究中CDK4/6抑制剂不仅能显著延长患者的PFS，还能带来OS的显著延长。而主要聚焦于中国患者的MONARCH-PLUS研究，首次验证了氟维司群或NSAI联合CDK4/6抑制剂在中国绝经后乳腺癌患者中的有效性和安全性。

这些研究提示我们对于晚期HR+/HER2-乳腺癌患者，生存和生活质量的双重获益可以同时实现，给了我们对于这部分患者治疗更多的信心。

进展3

2019年发表于《新英格兰医学杂志》的多中心、随机、对照III期SOLAR-1研究探索了选择性PI3Kα亚基抑制剂Alpelisib联合氟维司群在HR+/HER2-先前接受过内分泌治疗的绝经后晚期女性乳腺癌患者或男性晚期乳腺癌患者的疗效和安全性。该研究共入组了572名患者，其中既往接受过转移后化疗、氟维司群或任何PI3K、AKT、mTOR抑制剂的患者不能入组。研究根据患者肿瘤组织中PIK3CA突变状态分为PIK3CA突变与未突变两个队列。

结果显示Alpelisib与安慰剂相比：对于PIK3CA突变患者，中位随访20个月时，中位PFS分别为11.0（95%CI：7.5-14.5） vs 5.7个月（95%CI:3.7-7.4）(HR=0.65; 95%CI：0.50-0.85; P<0.001), PFS的获益在所有亚组中保持一致，与既往是否使用CDK4/6抑制剂无关。联合组的ORR较对照组也有提高（26.6% vs 12.8%），而在有可测量病灶的患者中，分别是35.7%和16.2%。在PIK3CA非突变患者中，两组的PFS无显著差异（7.4个月 vs 5.6个月，HR=0.85；95%CI：0.58-1.25）。

安全性分析中，最常见的3级或4级的不良事件是高血糖(36.6% vs 0.7%)和皮疹(9.9% vs 0.3%)。3级腹泻发生率在联合组为6.7%，对照组为0.3%，未见4级腹泻的发生。因不良事件而停用Alpelisib和安慰剂的患者比例分别为25.0%和4.2%。

BYLieve研究则是一项多中心、开放、两队列的非比较性研究。主要入组对象为携带PIK3CA 突变的HR+/HER2-局部晚期或转移性乳腺癌患者，对CDK4/6抑制剂联合内分泌治疗时或治疗完成后发生疾病进展的患者予以Alpelisib联合氟维司群或来曲唑治疗。患者随机分配至Alpelisib+氟维司群队列（既往CDK4/6抑制剂+AI）和Alpelisib+来曲唑队列（既往CDK4/6i+氟维司群）。

结果显示Alpelisib+氟维司群和Alpelisib+来曲唑队列的中位PFS分别为5.3个月和5.5个月，合并分析显示两个队列的中位PFS为5.6个月，显示了PI3K抑制剂Alpelisib在CDK4/6抑制剂后线治疗上的巨大潜力。

点评

目前，对于既往接受过内分泌治疗后进展的患者，氟维司群单药或氟维司群联合靶向治疗已经成为这类患者的标准治疗选择。

SOLAR-1研究证实，在氟维司群联合Alpelisib可以给晚期经治的乳腺癌患者带来有临床和统计学意义的双重获益。氟维司群联合Alpelisib可以作为既往接受过内分泌治疗进展（无论是否接受过CDK4/6抑制剂），PIK3CA突变的HR+/HER2-晚期乳腺癌治疗新选择。

基于SOLAR-1研究结果，2019年5月24日，美国FDA批准Alpelisib联合氟维司群用于先前接受过内分泌治疗，存在PIK3CA突变的绝经后HR+/HER2-晚期乳腺癌患者，这也是首个被FDA批准的针对乳腺癌的PI3K抑制剂。

在BYLieve研究中 CDK4/6抑制剂治疗失败的患者，包括在CDK4/6抑制剂使用过程中失败或失败以后的患者，继续使用Alpelisib联合氟维司群或来曲唑治疗还能够获得PFS接近6个月的时间，患者有一定的临床获益。这个研究虽然是小样本量的Ⅱ期临床研究，但其能帮助我们解决临床上的一些实际问题，比如CDK4/6抑制剂失败以后的患者后续治疗方案仍能获益多少。

进展4

随机、对照、多中心的III期ACE研究入组了绝经后HR+/HER2-，既往接受过他莫昔芬和/或非甾体类AI治疗失败的晚期乳腺癌患者365例，2:1随机分配接受西达本胺联合依西美坦组和依西美坦单药组。主要终点为研究者评估的PFS。

中位随访13.9个月后，西达本胺联合依西美坦治疗组中位PFS为7.4个月（95％CI，5.5-9.2）, 对照组为3.8个月（95％CI，3.7-5.5），ORR和CBR方面也均优于对照组，ORR分别为18.4％和9.1％（P=0.026），CBR分别为46.7％和35.5％（P=0.034），OS结果尚未成熟。最常见的3级或4级不良事件为中性粒细胞减少症（50.8％ vs 2.5％），血小板减少症（27.5％ vs 2.5％）和白细胞减少症（18.8％ vs 2.5％）。

点评

表观遗传学改变与乳腺癌的疾病进展及内分泌耐药有关，而HDAC是一种重要的表观遗传调控形式。ACE研究结果提示，针对接受过内分泌治疗后复发或进展的HR+/HER2-晚期乳腺癌患者，选择性HDAC抑制剂西达本胺联合内分泌治疗能显著改善其生存获益，其结果的呈现，是内分泌耐药乳腺癌表观遗传调控治疗方面的重大进展。

王碧芸教授

复旦大学附属肿瘤医院主任医师、硕士生导师。中国临床肿瘤学会CSCO青委会副主任委员、中国临床肿瘤学会CSCO患教专家委员会常务委员、中国临床肿瘤学会CSCO乳腺癌专家委员会委员、中国研究型医院学会乳腺专业委员会常务委员、中国女医师协会临床肿瘤学专业委员会委员、中国女医师协会乳腺疾病研究中心委员、 上海抗癌协会癌症康复与姑息治疗专委会CRPC青委主任委员、上海抗癌协会癌症康复与姑息治疗专委会CRPC常委兼秘书长上海市抗癌协会乳腺癌专业委员会常务委员、上海市抗癌协会脑转移瘤专业委员会常务委员、上海市中西医结合学会乳腺病专业委员会常务委员、 上海市抗癌协会青年理事会常务理事。

李懿博士

复旦大学附属肿瘤医院肿瘤学博士在读。目前作者身份发表SCI6篇，其中第一作者2篇，中文综述若干。参与国自然课题基金在研。