2019淋巴瘤进展年度盘点，值得收藏！（上）

医学界肿瘤频道 2019-12-19 806 评论

[导读] 作者：赵培起张会来；来源：医学界肿瘤频道

2019年已经走到尾声，在这一年之中淋巴瘤取得了哪些新进展呢？“医学界”特别邀请来自天津医科大学肿瘤医院的张会来教授和赵培起博士进行了梳理，以飨读者！今天首先给大家送上上篇，后续更多精彩内容敬请期待哦~

01.套细胞淋巴瘤（MCL）中以BTK抑制剂为核心的新方案组合正在冲击传统的治疗模式

R时代MCL治疗的基石是免疫化疗，大剂量的阿糖胞苷和自体造血干细胞移植，尽管相较R前时代MCL患者的生存明显延长，但是很多患者终将复发。而且由于MCL的中位年龄超过60岁，所以很多患者无法耐受上述治疗方案，预后欠佳。

BTK抑制剂等新药在复发难治MCL中取得突出疗效，目前获FDA批准的BTK抑制剂包括Ibrutinib、Acalabrutinib、Zanubrutinib。2019年ASH会议上朱军及宋玉琴教授团队报道了Orelabrutinib的结果[1]，客观缓解率（ORR）为82.5%，完全缓解（CR）为24.7%。由于上述药物参与的均为II期研究，纳入人群不同，疗效判定标准不一，因此到目前为止无法判定哪种药物疗效更优。

BTK抑制剂后复发进展的患者预后更差，中位OS仅有5.8个月。今年《Haematologica》上发表了一篇文章[2]，回顾性分析了20例BTK抑制剂后复发进展的患者应用Bcl-2抑制剂Venetoclax的效果，结果显示ORR为53%，CR率为18%。

来自美国MD Anderson癌症中心的王鲁华教授也报道了ZUMA2的研究结果[3]，该研究旨在评估CD19 CAR-T细胞治疗KTE-X19在既往接受过1~5线治疗（包括BTK抑制剂）的复发/难治MCL的作用。28例患者接受了KTE-X19并随访超过1年，研究者评估的ORR为86%，CR率为57%。3/4级细胞因子释放综合征（CRS）发生率为18%，3/4级神经事件（NE）发生率为46%，无5级CRS或NE发生。

而以BTK抑制剂为基础的方案在MCL一线治疗中的疗效同样值得期待。王鲁华教授领衔的Window-1研究[4]：即IR联合短疗程R-Hyper CVAD/MTX治疗年轻初治的MCL，今年Lugano会议上汇报了随访3年的结果，3年PFS率和OS率分别为89％和100％，流式评估的骨髓MRD阴性率高达91％。

今年Lugano会同样由来自美国MD Anderson癌症中心的P. Jain汇报了IR治疗老年（>65岁）初治MCL的II期试验[5]，共入组了42例患者，中位随访24个月，最佳ORR 93%，最佳CR率为64%，中位PFS及OS均未达到。而这些研究是否能够颠覆目前的免疫化疗±自体造血干细胞移植的治疗模式仍待进一步的随访及观察。

02.以滤泡性淋巴瘤（FL）为代表的惰性淋巴瘤逐渐进入Chemo-free时代

FL是一种常见的非霍奇金淋巴瘤，中位年龄大于60岁。此外，FL属于惰性淋巴瘤，有着不可治愈，反复复发的特点，因此探索一种有效、安全的一线治疗方案显得尤为重要，

RELEVANCE研究[6]虽没有证实R2方案优于标准免疫化疗，但安全性更好，这个研究的重要意义在于FL已经进入了Chemo-free时代。2019年ASH会议公布了以二代CD20单抗Obinutuzumab+Lenalidomide的方案在既往未经治疗的高肿瘤负荷FL患者中的疗效[7]，共入组90例患者，ORR为96% (86/90)，CR率为94% (85/90)。中位随访25个月，2年PFS率为96%。

2019年JCO也发表了3期临床试验AUGMENT的随访结果[8]。结果显示，R2组的中位PFS为39.4个月，而利妥昔单抗组的中位PFS只有14.1个月。该联合治疗使疾病进展或死亡风险降低了54％。此外，R2组的ORR及CR率分别为78%和34%，而利妥昔单抗组的ORR及CR率分别为53%和18%；两组中位缓解持续时间（DOR）分别为36.6个月和21.7个月。

PI3K抑制剂在FL中的疗效同样值得肯定，到目前为止FDA已经批准Copanlisib以及Idelalisib用于治疗复发难治的FL。今年JCO也发表了DYNAMO研究结果[9]，该研究评估了PI3K抑制剂Duvelisib (IPI-145)在难治惰性非霍奇金淋巴瘤中的疗效，共入组了129例患者，ORR 为47.3%[SLL（小淋巴细胞淋巴瘤）：67.9%; FL：42.2%; MZL（边缘区淋巴瘤）：38.9%]，预估的中位缓解持续时间为 10个月。

03.霍奇金淋巴瘤（HL）：疗效与毒副作用如何平衡？

HL是治愈率最高的肿瘤之一，因此如何在远期疗效及远期毒副作用之间保持平衡显得至关重要。目前晚期HL的一线治疗方案包括ABVD（多柔比星+博莱霉素+长春花碱+达卡巴嗪）及BEACOPP（博来霉素+依托泊苷+多柔比星+环磷酰胺+长春新碱+甲基苄肼+泼尼松）。如何选择，仍存争议。

今年《Blood》公布了SWOG S0816研究5年的随访结果[10]，S0816研究纳入的是初诊进展期HL，患者先接受2周期ABVD治疗，PET2 CR者再接受4周期ABVD治疗，未CR者转换为BEACOPP escalated治疗6周期。PET2阴性者82%，阳性者18%。所有患者预估5年PFS率为74%，PET2阴性和阳性患者的5年PFS率分别为76%和66%；所有患者预估5年OS率为94%，PET2阴性和阳性患者的5年OS率分别为96%和86%。尽管S0816研究中所有患者的5年OS率很高，但PET2阴性患者近1/4复发，证明根据PET2结果调整治疗和ABVD作为标准一线治疗具有局限性。

2019年《The Lancet Oncology》公布了AHL2011研究结果[11]，该研究旨在明确对于早期治疗反应良好的HL患者，治疗过程中根据PET结果将BEACOPP escalated方案减剂量换为ABVD方案是否会影响治疗反应。中位随访时间50.4个月，标准治疗组5年PFS率为86.2%，PET驱动治疗组为85.7%。AHL2011研究结果表明，对于早期治疗反应良好的患者，治疗过程中可根据PET结果将BEACOPP escalated方案减剂量为ABVD方案，减轻了不良反应，而不影响治疗效果。

对于进展期HL，到底是先做“加法”还是“减法”？到目前为止，还没有指标能够指导前期治疗方案的选择。尽管SWOG S0816研究中ABVD后做加法的策略比AHL2011研究中BEACOPP escalated方案后做减法的预后要差，而且S0816研究中四分之一PET2阴性患者复发，但是我们也知道两个研究的交叉比较非常危险。

另外在HL一线治疗探索中，如BV（Brentuximab Vedotin）或PD-1单抗与化疗的联合，乃至BV和PD-1单抗二者无化疗方案的初步数据都令人鼓舞。

如ECHELON-1研究[12]已经证明在改善患者的PFS方面，A+AVD（BV联合AVD）优于ABVD。2019年EHA会议公布了ECHELON-1研究的3年随访结果，A+AVD组的3年PFS率为83.1％，ABVD组为76.0％；两组中PET2-且年龄<60岁的患者的3年PFS率分别为87.2％和81.0％。A+AVD治疗组中年龄<60岁且PET2+患者3年PFS率为69.2％，而ABVD组仅为54.7％。

当然我们还需要更长时间进行疗效及安全性的随访。此外本身HL经常规化疗的治愈率较高，一线应用BV或PD-1单抗的适用人群还有待进一步探讨。

04.外周T细胞淋巴瘤（PTCL）：重大突破

PTCL是一种侵袭性的T细胞非霍奇金淋巴瘤，其最常见的一线治疗方案是以蒽环类为主的CHOP（环磷酰胺+多柔比星+长春新碱+泼尼松）或CHOP类的方案，这一方案几十年来没有变化，患者的需求远未满足。

2019年《Lancet》公布了ECHELON-2的研究结果[13]，该研究是一项评估BV联合CHP治疗初治CD30阳性PTCL的国际多中心、随机、双盲的III期研究。CHOP组与A+CHP组的ORR分别为72% vs 83%（P=0.003）、CR率分别为56% vs 68%（P=0.007）。中位随访35.2月，CHOP与A+CHP组的中位PFS分别是20.8月 vs 48.2月（P=0.011），两组的不良事件发生率和严重程度相似。ECHELON-2试验的结果表明，BV联合CHP方案实现了CD30阳性PTCL治疗的重大突破。这一方案已经获得FDA批准成为治疗CD30阳性的PTCL患者的一线疗法。

NK/T细胞淋巴瘤在我国的发病率明显高于西方国家，晚期患者生存较差。目前含左旋门冬酰胺酶的化疗方案成为治疗NK/T细胞淋巴瘤的主流方案。NCCN指南推荐的一线治疗方案包括SMILE、AspaMetDex以及中国的P-GemOx方案。相较于前两者，P-GemOx不仅疗效高，且毒副作用轻微，患者耐受性好。

2019年ASH年会张明智教授团队报道了DDGP在晚期结外NK/T细胞淋巴瘤中的研究结果[14]，DDGP组3年PFS率和5年OS率高于SMILE组（3年PFS率为56.6％ vs 41.8％，P=0.004；5年OS率为74.3％ vs 51.7％，P＝0.02）。DDGP组ORR高于SMILE组（90.0％ vs 60.0％，p=0.002），但CR率两组间没有差异。DDGP方案的耐受性和安全性更好。

复发/难治性结外NK/T细胞淋巴瘤预后差，缺乏有效治疗手段。今年ASH会上黄慧强教授团队展示了PD-L1单抗CS1001单药治疗复发难治结外NK/T细胞淋巴瘤疗效及安全性的II期临床研究[15]，ORR为44%（11/25），CR率为36%（9/25），但由于病例数较少，随访时间较短，值得进一步探索及观察。

05.免疫检验点抑制剂不断探索前行，联合成为趋势

以PD-1/PD-L1单抗为代表的免疫检验点抑制剂无疑引领了肿瘤免疫治疗时代的开启。到目前为止，PD-1单抗纳武利尤单抗、帕博利珠单抗、信迪利单抗、卡瑞利珠单抗相继获批复发难治的HL。PD-1单抗在复发难治HL中有效率虽较高，ORR在60%-80%，但是CR率普遍较低。2019年JCO发表了韩为东教授团队运用卡瑞利珠单抗联合地西他滨治疗复发难治性经典型霍奇金淋巴瘤（cHL）的CR率为71%,即使对于PD-1抗体单药治疗进展的患者,卡瑞利珠单抗联合地西他滨治疗的 ORR为52%，CR率为28%[16]。

基于KEYNOTE-170研究[17]，2018年6月18日FDA批准帕博利珠单抗治疗复发难治的原发纵膈大B细胞淋巴瘤。该研究入组了53例复发难治的原发纵膈大B细胞淋巴瘤，ORR为45%，CR率仅为11%。此外，今年JCO报道了CheckMate 436研究[18]，纳入了30例复发难治的原发纵膈大B细胞淋巴瘤，BV联合纳武利尤单抗，ORR为73%，CR率为37%，ORR及CR率明显提高。

而其他的免疫检查点抑制剂，如抗CD47单抗、LAG-3通路抑制剂等在淋巴瘤和白血病等血液肿瘤中也显示出较好的疗效，值得期待。

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