综述：先天性巨结肠的诊断（一）

慧海拾穗华夏病理 2019-12-13 2075 评论

[导读] 作者：慧海拾穗

【前言】

首先，非常感谢湖南省儿童医院病理科主任陈卫坚老师的讲课：《直肠粘膜活检乙酰胆碱酯酶（AChE）检测--病例分享与短期经验总结》。先天性巨结肠（Hirschsprung disease，HSCR）的诊断在大多数儿童医院都是一项经常性的工作。虽然HSCR可能出现在不同的年龄并具有不同的临床表现，但最常见的表现是新生儿严重便秘或肠梗阻。包括灌肠和肛门直肠测压在内的各种诊断试验可作为诊断筛查，但最终诊断取决于直肠黏膜活检的组织病理学评估。对于有经验的病理学家来说，常规HE染色切片通常足以排除HSCR或确定诊断。Ambartsumyan等于2019年在《Pediatric and Developmental Pathology》杂志发表了题为《Diagnosis of Hirschsprung Disease》的文章，回顾了HSCR的临床和病理学特征，讨论了如何解决工作中特别具有挑战性的诊断问题。本文将其主要知识点翻译如下：

【流行病学和临床表现】

先天性巨结肠（HSCR）是一种复杂的多基因疾病，其特征是肠道黏膜下和肌间神经丛中缺乏固有神经节细胞。无神经节段从远端的肛门内括约肌（internal anal sphincter，IAS）开始，并向近端延伸，受累肠段长度不一。约80%患者的无神经节细胞段仅限于直肠乙状结肠（短段HSCR），3%～10%患者整个结肠无神经节细胞，称为全结肠无神经节细胞症（total colonic aganglionosis，TCA），少数患者无神经节细胞延伸到近端小肠。超短段HSCR（Very short-segment HSCR，vssHSCR）是指直肠远端≤2cm的无神经节细胞段。尽管在诊断和治疗方面取得了进展，但报告的死亡率为2%～5%。HSCR患儿的生活质量明显降低，对他们的社会和情感健康产生负面影响，体力活动减少。随着年龄增长，患儿出现的症状如大便失禁或便秘让患儿和家属都感到焦虑和抑郁。

全球范围内的HSCR发病率从1:5000到1:10000不等，并且在不同的种族群体中有所不同。在短段HSCR中，男女比例为3:1～4:1。在长段HSCR中，男女比例为1:2～2:1。

对于伴有相关畸形的儿童，HSCR的怀疑指数应增加。非综合征或孤立的HSCR占儿童患者的70%，但大约30%的HSCR儿童具有相关染色体（12%）和/或先天性（18%）异常。21三体综合征（唐氏综合征，DS）是最常见的染色体异常。DS患者发生HSCR的风险比非DS者高50～100倍。与非HSCR患者相比，HSCR患者增加发生炎症性肠病（inflammatory bowel disease，IBD）的风险【参考文献：Increased Risk of Inflammatory Bowel Disease in a Population-based Cohort Study of Patients With Hirschsprung Disease.JPGN,2018, 66(3):398-401.】。与HSCR常相关的综合征包括Waardenburg-Shah综合征、Goldberg-Shprintzen综合征、多发性内分泌肿瘤2A、先天性中枢性低通气综合征和Mowat-Wilson综合征等。相关的先天性异常可能包括心脏、胃肠道、泌尿生殖系统、四肢、中枢神经和周围神经系统的畸形。综合征性HSCR和非综合征性HSCR，以及其他器官系统中常见的相关异常，都与导致肠神经系统发育的多个基因的致病性变异有关。

HSCR的遗传学异常复杂，涉及多个易感位点。HSCR易感性的遗传学观点认为，HSCR易感性主要来源于多种罕见和常见的基因变异，这些基因大多通过RET受体酪氨酸激酶损害信号转导。大多数非综合征患者和一部分综合征患者的HSCR易感性可通过以下一个或多个基因位点上常见的低外显率非编码变异的组合效应来解释：RET、NRG1和SEMA3。相比之下，在综合征性HSCR中，常出现主要的染色体改变（如21三体）或罕见的12个基因（RET、GDNF、NRTN、SOX10、EDNRB、EDN3、ECE1、ZFHX1B、PHOX2B、KBP、TCF4和L1CAM）高外显率突变。这些复杂的遗传学异常可能导致临床结果的差异。

尽管HSCR在历史上被认为是新生儿期的一种疾病，但一项对全国住院患者数据的回顾性调查显示，只有6.5%的患者在出生后的第一周内出现，平均和中位出现年龄分别为3岁和1岁。6个月内发生率为40%，1岁内发生率为50%，2岁、7岁和13岁内发生率分别为60%、80%和93%。临床症状因年龄和无神经节段的范围而不同。新生儿通常表现为胎粪排出延迟（>48h）、喂养不耐受、腹胀和胆汁呕吐，这些症状与肠梗阻有关。盲肠、升结肠或阑尾穿孔可能是高达5%的新生儿HSCR的主要症状。有较长节段无神经节细胞增多症的儿童，如TCA，通常发生于有肠梗阻症状的新生儿；然而，高达14%的大于6个月的患儿延迟出现症状。新生儿期过后，婴幼儿可能会出现长期存在的轻度至重度便秘，对口服泻药不敏感（refractory to oral laxatives），依赖直肠治疗（dependent on rectal therapies），并伴有呕吐、腹胀和生长迟缓（vomiting, abdominal distention, and growth failure）。其病程可并发急性肠梗阻、反复便秘（recurrent fecal impactions）、急性危及生命或慢性小肠结肠炎。先天性巨结肠相关性小肠结肠炎（Hirschsprung-associated enterocolitis，HAEC）的特征是爆发性腹泻（常为血性）、发热和腹胀。术前和术后分别有6%～60%和25%～37%的患者出现HAEC，报告死亡率为1%～10%。

儿童以后，尤其是成年后的HSCR是比较少见的。Doodnath和Puri在对成人HSCR的系统回顾和荟萃分析中报告，79.8%和12.5%的患者仅局限于直肠和乙状结肠。大多数在新生儿期出现症状，随后终生便秘，腹胀，疼痛，对泻药或灌肠反应不良。因此，儿童期有难治性便秘的青少年或成人都因怀疑有HSCR的可能。

先天性巨结肠