乳腺化生性癌属于三阴型乳腺癌，约占乳腺肿瘤的1%左右。该组肿瘤具有独特病理特征，且其中的腺性成分可部分或完全被非腺性成分取代。就形态学表现来说，该组肿瘤具有异质性，可大体分为低级别、高级别两类。世界卫生组织分类中纳入的化生性癌有低级别腺鳞癌、纤维瘤病样化生性癌、鳞状细胞癌、梭形细胞癌、伴间质分化的癌。除低级别腺鳞癌、纤维瘤病样化生性癌之外，其他类型化生性癌一般具有临床侵袭性，且化疗效果不佳，转移可能性大。

本期我们选择密歇根大学医学院（University of Michigan Medical School）病理专家McMullen等人在美国病理学家协会（College of American Pathologists，CAP）官方期刊《Archives of Pathology & Laboratory Medicine》就乳腺化生性癌所撰写的文章进行编译，希望有助于各位病理同仁对该病变的了解和掌握。

低级别腺鳞癌

该病最初描述为1987年，属于化生性癌中的罕见亚型，是指形态温和梭形细胞背景中的癌既有腺样分化、又有鳞状分化。该肿瘤细胞核属于低级别。尽管局灶可类似小管癌，但与小管癌中的成角表现不同，腺鳞癌中的肿瘤性腺体一般轮廓光滑。鳞状分化的占比不同，可自极少、至广泛不等。也可出现呈“炮弹样”分布的淋巴细胞簇。

图1. 低级别腺鳞癌，边缘呈浸润性，胶原化间质内癌细胞巢及腺体呈杂乱分布。淋巴细胞簇形成炮弹样分布。高倍镜下，肿瘤为形态相对温和的鳞状细胞巢及腺体成分。

与其他亚型的化生性癌不同，低级别腺鳞癌的预后较好。最近有研究发现该肿瘤PIK3CA突变的几率高，而无其他化生性癌中常见的TP53突变；这也可能是其生物学行为惰性的原因之一。 

纤维瘤病样化生性癌

纤维瘤病样化生性癌也是一种低级别化生性癌，其组织学表现类似韧带样型纤维瘤病。该肿瘤具有局部侵袭性，且局部复发几率高，因此建议完整切除并达切缘阴性。完全切除后的临床生物学行为一般为惰性经过。

组织学上，该肿瘤为形态温和的梭形细胞，伴非典型导管、或导管原位癌的陷入，边界不规则或呈浸润性，可向周围乳腺实质呈宽大、或指状突起。局灶可见鳞状分化。

图2. 纤维瘤病样化生性癌，肿瘤为低级别梭形细胞，细胞核成角、深染，间质为胶原性。 

纤维瘤病样化生性癌的鉴别诊断宽泛，具体如韧带样纤维瘤病、瘢痕、结节性筋膜炎、肌纤维母细胞瘤、假血管瘤样间质增生、叶状肿瘤、脂肪坏死、低级别肉瘤等。由于预后和治疗方面的不同，因此准确鉴别非常关键。免疫组化检测高分子量CK、p63有助于鉴别。 

鳞状细胞癌

化生性的鳞状细胞癌也是乳腺化生性癌中的一种侵袭性亚型，约占所有乳腺癌的0.1%。从诊断角度来说，一定要排除其他部位原发的鳞状细胞癌累及乳腺，如皮肤。其具体机制尚不清楚，但有研究称可能源自化生性鳞状上皮。 

组织学上，该肿瘤主要为鳞状分化的恶性细胞构成；也可见其他成分，如非典型导管上皮、梭形细胞、软骨细胞、骨细胞、横纹肌细胞等。如非典型导管上皮周围有非典型鳞状上皮存在，则应考虑化生性鳞状细胞癌的可能。该肿瘤可以呈实性表现，但一般为囊性，囊腔内衬非典型鳞状上皮。如呈假腺样表现，则为棘层松解型鳞状细胞癌，此时可很容易误判为血管肉瘤。

图3. （左）部分囊性变的鳞状细胞癌；囊壁内衬薄层的非典型鳞状细胞，中央可见出血；（右）高倍镜下可见恶性表现的鳞状细胞。 

梭形细胞癌

梭形细胞癌属于化生性癌中的侵袭性亚型，其特点为中等级别至高级别异型的梭形细胞、局灶伴坏死、核分裂多见。梭形细胞癌可有多灶结构表现，但其细胞一般总是呈波浪状、花边样，类似结节性筋膜炎时候的“无序”表现。局灶鳞化可有可无。

图4. 梭形细胞癌，组织学为无特殊结构的高级别梭形细胞，核分裂多见。

梭形细胞癌的鉴别诊断类似纤维瘤病样化生性癌，需注意鉴别叶状肿瘤、原发或继发的肉瘤等。如有癌的成分，如导管原位癌、浸润性导管癌，对于鉴别诊断极有意义。免疫组化对于鉴别诊断也很有帮助。 

化生性癌的细胞起源还并不清楚，有研究者称这一亚型可能来源于肌上皮细胞，因为梭形细胞癌免疫组化常至少表达一种肌上皮标记，如p63、SMA、CD10。 

伴间质分化的癌

这组侵袭性的癌中伴有不同的间质成分，如软骨、骨、横纹肌，罕见情况下还可出现神经成分。世界卫生组织分类中将这一类化生性癌做了进一步分类：伴软骨分化的癌，伴骨分化的癌，伴其他类型间质分化的癌。该组肿瘤确诊时肿物常较大。 

组织学上，伴间质分化的癌可出现不同的构型、并有不同的间质成分组合。最常见为软骨分化及骨分化成分。这些异源性的成分可出现不同程度的异型性，自形态温和、直至显著恶性均可。尽管并不常见，但部分肿瘤也可出现破骨细胞样巨细胞，常见于间质出血带的周围。

图5. 伴间质分化的癌。（左）恶性细胞位于软骨样基质内；（右）恶性细胞位于出血带周围。 

该组肿瘤的鉴别诊断取决于间质成分的具体表现，基本需鉴别高级别叶状肿瘤、乳腺原发的肉瘤、骨外骨肉瘤、肌上皮癌等。鉴别诊断中，确定癌的成分非常关键。对于无显著癌成分的病例来说，免疫组化很有帮助。 

此外，除前述低级别腺鳞癌、纤维瘤病样化生性癌之外，乳腺化生性癌均极具侵袭性，转移的几率较非化生性三阴型乳腺癌要高。该组肿瘤常化疗效果不佳，因此对新辅助化疗的效果表现不一。

图6. 该例为伴软骨化生的癌，有浸润性导管癌成分（左），局灶有软骨成分（右图箭头所示）；软骨区域周边有高度非典型、深染的肿瘤细胞。

图7. 图6病例化疗后，可见癌成分残余，并有透明样变及新生血管形成。

乳腺化生性癌诊断中的免疫组化

化生性癌诊断中，免疫组化可谓不可或缺。所有亚型的化生性癌几乎均不表达ER、PR，也无HER2的过表达。需要高度注意的是，化生性癌均表达高分子量CK及基底细胞相关的CK，如CK5/6、34βE12，也可能表达广谱CK。另一项比较有用的标记是p63，这一指标高度敏感并特异。上皮及梭形细胞成分均可见p63表达。梭形细胞癌中常见CD10阳性，不过其他亚型中的阳性率降低。约30-60%的化生性癌中有CK7阳性。 

就免疫组化应用方面，需要强调的是，实际工作中应注意几种指标联合，这样对明确诊断的帮助最大。

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参考文献

McMullen ER,Zoumberos NA.Metaplastic Breast Carcinoma: Update on Histopathology and Molecular Alterations[J].Archives of pathology & laboratory medicine,2019,143(12):1492-1496.

DOI:10.5858/arpa.2019-0396-RA