【摘要】

炎症性肠病累及上消化道在儿童患者中是常见的。为了加强诊断和患者的管理，对于怀疑炎症性肠病的患儿应该做上消化道内镜的检查。目前，儿童炎症性肠病分类包括溃疡性结肠炎、非典型溃疡性结肠炎、克罗恩病和未分类炎症性肠病。组织学证实上消化道受累，特别是存在上皮样（非干酪样）肉芽肿，有助于确定炎症性肠病的诊断及其分类。在此，我们回顾了儿童炎症性肠病相关的上消化道表现。淋巴细胞性食管炎，主要见于克罗恩病，其组织学特征是上皮内淋巴细胞增多（>20个/HPF），黏膜损伤时无粒细胞浸润。局灶性胃炎是儿童炎症性肠病的一种胃部炎症，其特征是在相对正常的胃粘膜背景中有或没有粒细胞和浆细胞的局灶性淋巴组织细胞浸润的炎症。炎性肠病患儿的十二指肠炎症包括隐窝炎、绒毛扁平化、上皮内淋巴细胞增多和固有层嗜酸性粒细胞增多。最后，与腺体/隐窝破裂无关的上皮样肉芽肿是克罗恩病的诊断特征。本文讨论了每一个镜下表现的临床病理相关性和鉴别诊断。临床医生和病理学家应该认识到这些组织学特征的实用性和局限性。

【前言】

炎症性肠病（IBD）是一种复杂的多因素胃肠道疾病，以复发性炎症为特征，发病高峰年龄在15～30岁之间。儿童IBD的发病率因地理区域而异，欧洲（0.2-23/100000）和北美（1.1-15.2/100000）的发病率最高。Benchimol等人报道说，随着时间的推移，加拿大儿童IBD的发病率不断上升。然而，除了最年轻年龄组（6个月至5岁）的快速增长外，发病率没有统计学上的变化。来自美国威斯康星州的一项基于人群的流行病学研究报告，每10万名儿童中有9.5人患有IBD，其中19%的病例发生在出生后的前10年。研究中克罗恩病（CD）、溃疡性结肠炎（UC）和不确定性结肠炎的发病率分别是每10万名儿童中为6.6、2.4和0.5。IBD的表型分类是准确处理和预测IBD的必要条件。欧洲小儿胃肠、肝病和营养学会（ESPGHAN）的儿科IBD波尔图组将小儿IBD分为五个亚组：UC、非典型UC、结肠CD、小肠CD和未分类IBD（IBDU）。这些分类是基于内镜和病理结果进行的。尽管儿童和成人IBD有许多相似之处，但儿童起病的IBD往往表现出非典型特征，使儿童IBD的分类具有挑战性。此外，与成人相比，儿童患者上消化道受累更常见。以前被认为是CD的一个特殊表现，由于在这两个实体中都可以看到CD和UC，因此不再使用上消化道是否受累来区分CD和UC。在此，我们回顾了小儿IBD的上消化道表现，包括淋巴细胞性食管炎（LE）、局灶性胃炎（FEG）、十二指肠炎症和上皮样肉芽肿，并着重讨论了它们的病理特征和鉴别诊断。

【临床观点】

在最初的评估中，大约一半的IBD患儿有上消化道炎症。CaselaNeta等报道最常见的部位是胃（67%），其次是食管（54%）和十二指肠（22%）。临床表现包括上腹部和腹部疼痛、恶心、呕吐和体重减轻。然而有一部分患者起初是无症状的。因此，ESPGHAN修订的波尔图标准建议，在最初评估IBD时，应在所有儿童中进行食管胃十二指肠镜检查（EGD），从每个部位取两个或两个以上的活检，而不考虑上消化道表现和内镜表现。常规EGD可以全面评估疾病的累及程度，并有可能有助于疾病分类，部分患者归类为其他非特异性全结肠炎。欧洲登记中心（EUROKIDS和匈牙利儿科IBD登记中心）报告说，35～67%的CD患者在EGD时表现出明显的上消化道病变，9～24%的患者表现出特征性的CD内镜表现（口腔病变、溃疡、鹅卵石样外观和狭窄）。从组织学上看，儿童IBD可出现不同程度的炎性反应。这些患者的食管受累包括活动性食管炎、慢性食管炎（包括LE）和反流性食管炎。胃部的炎症类型包括慢性活动性胃炎和非活动性胃炎（包括幽门螺杆菌相关性胃炎）、慢性萎缩性胃炎和FEG。十二指肠炎症以隐窝炎症、绒毛变钝和上皮内淋巴细胞增多为特征。上述发现可见于所有IBD亚组，上皮样肉芽肿（非干酪样）是诊断CD的一个特异的组织学特征。

【淋巴细胞性食管炎】

最初由Rubio等人于2006年描述，在儿童患者中伴淋巴细胞性食管炎（LE）的IBD，特别是与CD有关。儿童LE在CD中的发生率为12.2～28%。然而，LE不是区别CD和UC之间的一个显著特征，因为小部分（7%）UC儿童也可有LE。临床上，LE并没有表现出区别于非LE的症状。此外，内镜也无特异性表现；食管黏膜可能不显著，表现为水肿或糜烂，与反流性食管炎相似。

LE是根据组织学表现作出的诊断。然而目前还没有被广泛接受的诊断标准。起初将LE定义为每高倍视野（HPF）有20个以上的上皮内淋巴细胞（IELs）和罕见的粒细胞，而儿童患者LE定义为每HPF食管黏膜有50个以上的IELs和每50个IELs少于1个粒细胞。Patil等人认为，目前没有足够的证据支持在日常实践中对淋巴细胞进行正式计数来诊断LE。怀疑论的主要原因是缺乏关于食管黏膜中IELs正常范围的数据。PUTRA等评估了17例无症状志愿者的食管黏膜活检（年龄：34±9岁），在食管胃交界处、远端食管和食管中段IEL阈值分别为62,46和41。同时，目前尚无健康儿童正常食管淋巴细胞计数资料。

在实际工作中，作者使用rubio等人建立的诊断标准（大于20 个IELs/HPF，无明显粒细胞；图1A和B）。表现为水肿或角化不良的黏膜损伤，也常伴有上皮内淋巴细胞增多。IELs在CD患者中更为明显，常表现分布于毛细血管周围。

重要的是要注意，LE不是儿童IBD特有的，这种关联在成人患者中没有观察到。LE也见于食管念珠菌病、运动障碍、胃食管反流病和免疫性疾病等。因此，在没有IBD临床病史的LE患者的病理报告中，指出LE是一种非特异性的组织学表现，并列出临床相关因素。

除上述情况外，LE还表现出与扁平苔藓性食管炎和苔藓样食管炎重叠的组织学表现。显微镜下，扁平苔藓性食管炎以上皮萎缩性改变为特征，上皮和固有层有明显的条带浸润，用直接免疫荧光法见散在的角质形成细胞及真皮表皮交界处的球状IgM沉积物和染色的凋亡角质形成细胞。苔藓样食管炎组织学表现类似扁平苔藓食管炎，但直接免疫荧光阴性；这种组织学模式与病毒性肝炎和人类免疫缺陷病毒（HIV）感染有关。

图1 A和B：淋巴细胞性食管炎的特征是上皮内淋巴细胞增多，主要位于乳头周围，上皮内没有嗜酸性粒细胞和中性粒细胞。C：局灶性胃炎在低倍镜下表现为腺体周围（黑箭头）密集浸润，固有层淋巴浆细胞浸润轻度增加；D：局灶性胃炎在中倍镜下表现为淋巴组织细胞浸润为主，散在中性粒细胞浸润及相关的腺体破坏。

【局灶性胃炎】

局灶性胃炎（FEG）是由Oberhuber等人在CD患者中描述的一种常见胃炎类型。儿童FEG在CD和UC患者中发生率分别为54～55%和21～30%，因此不能可靠地区分这两个疾病。FEG对IBD的敏感性为36～41%，特异性为94～97%。伴FEG的儿童患IBD风险是正常人的15.4倍。FEG与IBD之间的关系在成人患者中也能观察到。

在临床上，IBD患儿合并FEG与不合并FEG时的上消化道症状无显著性差异。内镜下异常表现在FEG患者中更为常见（49～68.7%），包括阿弗他样溃疡和黏膜下出血。

FEG主要累及胃窦，组织学上定义为一个局灶性的小凹（至少累及一个小凹/胃腺）炎症，由淋巴细胞和组织细胞组成，导致上皮破坏（图1C和D）。病变可能含有浆细胞、嗜酸性粒细胞和中性粒细胞，而背景黏膜应相对正常。在固有层增加淋巴浆细胞浸润的情况下，作者倾向于使用“慢性活动/非活动性胃炎”一词。

UC患者多灶性受累较CD患者（4.0±3.0个腺体）常见，腺体受累总数（6.4±5.1个腺体）较高。与FEG相比，CD患者更容易在胃肠道其他部位发生活动性回肠炎和肉芽肿。同时，UC患者FEG与其他胃肠道病变之间无相关性。

胃黏膜活检时，FEG在组织学上应与淋巴组织聚集区别。不同层面的上皮损伤的缺失或存在可能会解决这个问题。此外，如见中性粒细胞应寻找是否存在幽门螺杆菌。

【十二指肠炎】

Alper等人报道，12.7%儿童接受内镜检查，以腹腔疾病和IBD作为最常见的病因。儿童CD和UC中十二指肠炎发生率分别为33～48%和0～29%。超过一半的活检证实的儿童十二指肠炎在内镜下十二指肠粘膜无明显病变。与十二指肠炎相关的肉眼异常包括水肿、红斑、糜烂、扇形边和溃疡。

组织学上，除了CD相关肉芽肿外，没有明确的组织学特征区分IBD与非IBD相关的十二指肠炎。Hardee等报道，与乳糜泻和其他病因相关的疾病相比，隐窝炎在儿童IBD中更常见（图2）。与炎症性肠病患者比较，IBD患儿十二指肠黏膜的其他组织学异常包括：IELs[HE切片上大于20个IELs/100个肠上皮细胞]，绒毛钝化和固有层嗜酸性粒细胞（大于20个/HPF）增加。

图2 炎症性肠病的十二指肠表现：炎症性肠病的十二指肠表现包括局灶隐窝炎（黑箭头）（A）、上皮内淋巴细胞增多（B）及Brunner腺体炎症（黑箭头）（C和D）。

在无IBD情况下，应考虑其他十二指肠异常情况，如乳糜泻、幽门螺旋杆菌感染、非甾体抗炎药、细菌过度生长和某些自身免疫性疾病。

与IBD儿童相比，未治疗的乳糜泻患者出现绒毛钝化和十二指肠淋巴细胞增多更常见且更明显。然而，部分绒毛钝化或轻度IELs 增加应该考虑是早期乳糜泻的可能性。Alper等人报道，尽管IBD儿童可能出现抗组织转谷氨酰胺酶抗体（TTG）假阳性情况，但在这些患者中，乳糜泻的发生率与一般人群相似。

【上皮样/非干酪样肉芽肿】

De Matos等人报道，接受EGD和结肠镜检查的患儿，61%的CD在确诊时发现了上皮样肉芽肿。其中13.4%患者在上消化道活检中发现肉芽肿，强调EGD检查在这些患者中的重要性。未经治疗的CD患者发生食管、胃和十二指肠肉芽肿的概率分别为2.7%、20.1%和3.8%。同时，出现回肠末端肉芽肿（34.8%）和大肠肉芽肿（35.3%）的儿童比例较高。

组织学上，CD相关肉芽肿的特征是至少有5个上皮样组织细胞聚集，有或无多核巨细胞，无坏死成分（干酪样），并远离破裂的腺体/隐窝。肉芽肿的组织学鉴别诊断包括慢性肉芽肿性疾病、常见的各种免疫缺陷和感染性过程。因此，排除临床相关的其他需考虑的诊断至关重要。

肉芽肿的出现被报道为一种更严重疾病的表现。在治疗前CD患者的肉芽肿与肛周疾病、胃炎、低蛋白血症、随后的生物治疗和住院治疗有关。

【结论】

与成人相比，IBD的上消化道表现更常见于儿童。出现LE、FEG、十二指肠炎症和上皮样肉芽肿时有助于在适当的临床条件下诊断儿童IBD。除了CD相关肉芽肿，这些疾病的组织学表现是非特异性的，因此，不能根据它们可靠地对儿童IBD进行分类。临床医生应注意这些组织学表现的实用性和局限性，病理医生应知道每个疾病的鉴别诊断和临床相关性。

【参考文献】

[1] Upper gastrointestinal tract involvement of pediatric inflammatory

bowel disease: A pathological review.2019