原发性中枢神经系统淋巴瘤(PCNSL)是一种罕见的原发结外非霍奇金淋巴瘤亚型，具有独特的临床表现。该病原发于脑实质、颅神经、软脑膜、眼或脊髓，无其他部位受累。PCNSL绝大部分为弥漫大B细胞淋巴瘤，仅有不足5%患者为T细胞淋巴瘤或其他惰性B细胞淋巴瘤。PCNSL病因尚不明确，以往认为好发于免疫缺陷患者，如人免疫缺陷病毒(HIV)感染、器官移植患者等。但近20年来，免疫健全患者的发病率逐渐上升，其发病中位年龄为60-65岁，男性更常见(男女比为1.2-1.7：1)。相比于单纯放射治疗，大剂量甲氨蝶呤化疗方案已经使得PCNSL患者预后大为改观，但疗效仍未达到令人满意的地步。仅有30%-40%患者可获得持续缓解。如何优化初始诱导化疗方案、巩固诱导化疗结果、减低治疗相关毒副作用，是近年来研究热点。与此同时，PCNSL发病机制研究也取得全面进展，为来那度胺、伊布替尼、程序性细胞死亡蛋白-1(PD-1)抑制剂等新型药物用于PCNSL治疗提供了理论依据。

01.中枢神经系统淋巴瘤的临床表现及诊断

PCNSL临床表现缺乏特异性，80%以上患者表现为颅内占位性病变，即脑实质亚型；少数患者仅有脑膜、神经根病变，即软脑膜型。原发眼内淋巴瘤目前也归于PCNSL。脑实质受累患者，超过60%出现意识障碍、头痛、运动障碍、语言障碍等症状，30%伴有视觉异常或惊厥发作。我中心回顾了10年间PCNSL患者的临床资料，颅高压症状和高级智能障碍最为常见，分别占到43.2%和41.5%。

头部增强MRI是目前PCNSL诊断和疗效评估最为常用的检测方法。其典型病灶可表现为:局限性边缘不规则的颅内病灶，病灶周围存在明显的水肿带，T1WI呈等或稍低信号，T2WI呈稍低、等或高信号，增强MRI显示为弥漫性强化病灶。60%-70%患者为单发病灶，好发部位依次为大脑半球(38%)、丘脑/基底节区(16%)、胼胝体(14%)、脑室旁(12%)和小脑(9%)。PET/CT在PCNSL诊断方面具有良好敏感性(88%)与特异性(86%)，并且研究显示中期PET/CT转阴可能提示预后良好。

对于疑诊PCNSL患者，推荐采用立体定位导航穿刺活检术，其检出阳性率90%以上。PCNSL对糖皮质激素敏感，活检前应尽量避免使用糖皮质激素，以免降低检出阳性率。脑脊液(CSF)检查适用于无法活检的患者。除细胞学发现肿瘤细胞外，流式细胞仪找到κ或γ限制性表达的B细胞亦可作为诊断依据，但检出阳性率不高。2013年Rubenstein等首次报道CSF中白细胞介素-10(IL-10)，CXCL-13水平升高，可用于PCNSL诊断。2016年我中心数据显示，当CSF中IL-10/IL-6＞0.72，PCNSL诊断的敏感性为95.5%，特异性为100%。目前IL-10作为PCNSL诊断及预后判断的辅助参数已得到广泛认可。二代测序技术(NGS)也在PCNSL诊断和随访中发挥作用，2016年Pentsova等将NGS用于中枢神经系统肿瘤CSF分析。采用微滴式数字PCR(DDPCR)检测PCNSL患者CSF中基因突变及测定微小残留病灶方面亦有应用。

02.PCNSL病理诊断及分子发病机制

PCNSL在病理诊断及分子发病机制领域取得长足进步。PCNSL肿瘤细胞具有亲血管性，沿血管周围浸润生长，呈“套袖状”。免疫组化显示肿瘤细胞表达泛B细胞标记物(CD20、CD19、CD79A)，多数患者表达B淋巴细胞瘤-2(BCL-2)、B淋巴细胞瘤-6(BCL-6)、干扰素调节因子4(IRF4)/多发性骨髓瘤癌基因1(MUM1)，CD10阳性率仅为10%-20%。CD10-BCL6+IRF4/MUM1+的免疫表型提示肿瘤细胞来源于生发中心，且B细胞成熟存在障碍，BCL-6及MYC的高表达与预后不良相关。目前尚未发现引起PCNSL局限于中枢神经系统的趋化因子。

PCNSL具有独特遗传学特点，常见遗传学异常包括:6p21缺失影响人类白细胞抗原(HLA)基因座功能；9p24.1扩增导致PD-L1/L2表达增加等。随着NGS广泛应用，发现PCNSL基因突变谱不同于系统性弥漫大B细胞淋巴瘤(DLBCL)。PCNSL患者中，MYD88 L265P突变率达40%-100%，同时该突变与预后不良相关；CD79B突变率亦在30%以上。Balint等通过NGS发现，PCNSL肿瘤组织中存在ATM、TP53、PTEN、PIK3CA、JAK3、PTPN11、KRAS等基因突变，其中TP53和ATM突变与不良预后相关，CDKN2A、PRDM1等基因突变亦多见。这些突变不仅存在于肿瘤组织，在CSF亦可测得。DDPCR等技术测定CSF中MYD88等突变基因水平，可作为疗效评价参数，与MRI等传统评估方法具有良好的一致性。

MYD88基因是Toll样受体信号通路的关键基因，MYD88L265突变引起NF-κB信号通路持续激活；CD79B亦可通过BCR通路激活NF-κB通路；NF-KB在PCSNL发病中具有核心作用。IL-4和IL-10可以激活下游JAK/STAT通路促进肿瘤细胞的持续增殖，体内实验证实PCNSL肿瘤细胞内JAK1表达升高。

03.PCNSL预后因素

国际结外淋巴瘤研究组(IELSG)预后评分系统应用最广，该评分包括:年龄(＞60岁)、体力状况评分(ECGO≥2)、血清乳酸脱氢酶升高、脑脊液蛋白水平升高、脑深部结构受累(脑室旁、基底节、脑干、小脑)。有0-1个危险因素为低危，2-3个危险因素为中危、4-5个危险因素为高危，其2年总生存率为80%、48%和15%。另有研究显示，治疗后未达完全缓解以及治疗后CSF中IL-10无下降均提示预后不良。

04.PCNSL患者初始治疗选择

4.1手术及放疗

相对于单纯穿刺活检，手术切除病灶不但增加手术并发症风险，还会延误化疗。目前学界共识外科手术仅限于PCNSL患者活检或紧急减压。但Weller等研究显示，精准导航下肿物切除可以延长无疾病生存期(PFS)和总生存期，可能与该研究患者入组偏倚相关。

PCNSL对放疗敏感，全脑放疗(WBRT)联合糖皮质激素曾是PCNSL治疗的标准方法。WBRT早期疗效好，但复发率高，中位生存期仅为10-17个月。RTOG 8315研究显示，全脑放疗采用40Gy剂量，早期总反应率为90%，但多数患者迅速复发，中位生存期仅为11个月。放疗远期神经毒性严重影响患者认知功能，并增加死亡率；65岁以上老年人发生神经毒性比例明显增加，限制了WBRT的应用。1993年Fine等研究证实，70岁以上老年PCNSL患者采用全脑放疗，6个月生存率仅为33%。因此，可耐受全身化疗的患者，全脑放疗不宜作为初始治疗的选择；对于化疗不耐受或化疗后复发患者，全脑放疗依然是有效治疗手段。减低放疗剂量有助于降低放疗相关神经毒性，有研究评估了减低剂量放疗的疗效(40-50Gy，下调为23.4Gy)，2年PFS高达57%，且未发现严重神经毒性。此外，放疗可作为诱导缓解后巩固治疗的选择(见后文巩固治疗)。

4.2联合化疗

全身化疗是PCNSL的治疗基石。血-脑脊液屏障干扰化疗药物进入中枢神经系统，形成肿瘤细胞天然的“庇护所”，导致脑脊液、脑脊膜和眼部肿瘤细胞无法被化疗药物杀伤。因此选择化疗药物时，必须考虑药物的血-脑脊液屏障透过性。用于治疗DLBCL的经典方案-CHOP方案很少能通过血-脑脊液屏障，对PCNSL几乎无效。

4.2.1 大剂量甲氨蝶呤

初治PCNSL患者，大剂量甲氨蝶呤(HD-MTX)是全身化疗的基础用药。早在1970年，Canellos等研究发现，单药MTX治疗即可获得很好的疗效。常规剂量MTX透过血-脑脊液屏障能力较差，而大剂量MTX在短时间内快速输注，可有效突破血-脑脊液屏障。2003年Batchelor等采用MTX剂量为8.0g/m2，发现给药48、72h后MTX在CSF中均可达到有效治疗浓度。2005年KHAN等研究发现，将MTX剂量下调至3.5g/m2时，可显著降低肾脏毒性。MTX剂量超过3g/m2时，肾小管明显损伤风险增高，用药期间需对患者进行严格的监护，充分水化；老年和肾功能不全患者中更应注意肾脏损伤风险，必要时适当减少剂量。BATCHELOR等研究发现，4个疗程HD-MTX化疗后取得部分缓解的患者，继续原方案，可获得更好缓解。因此，多数指南建议MTX治疗应至少6个疗程。

4.2.2联合化疗方案

HD-MTX联合其他药物可明显提升疗效。荟萃分析显示，大剂量MTX联合阿糖胞苷可以明显改善患者预后。2009年Ferreri等进行了一项随机对照临床研究(IELSG20)，79例患者随机分为单独使用MTX组(3.5g/m2)和MA组(MTX基础上联合阿糖胞苷2g/m2，2次/d，2-3d)，化疗后所有患者均接受全脑放疗巩固。结果显示两组完全缓解率分别为18%和46%(P＝0.006)，3年总生存期分别为32%和46%(P＝0.070)；MA治疗组血液系统毒性较高(92%)，两组间治疗相关死亡率无明显差异，证实了MA(甲氨蝶呤+大剂量阿糖胞苷)方案的有效性和安全性。近期IELSG32研究比较了MA方案、R-MA(利妥昔单抗+MA)方案以及MATRix(利妥昔单抗+噻替哌+MTX+阿糖胞苷)方案的疗效，发现MATRIX方案在总反应率、无进展生存和总生存上均具有优势。两项MPV(MTX+达卡巴嗪+长春新碱)方案序贯全脑放疗的结果显示，总反应率高达93%-94%，平均PFS为24个月和＞37个月。MTR(MTX+噻替哌+利妥昔单抗)、R-MBVP(利妥昔单抗+噻替哌+卡莫司汀+泼尼松)等诱导方案的研究正在进行中。替莫唑胺具有良好的血-脑脊液屏障通透性，对多种CNS肿瘤具有活性。多个临床研究证实了替莫唑胺单药或联合其他药物的疗效有效率为14%-53%，但疗效维持不佳，其PFS多为2-3个月。

4.2.3利妥昔单抗

利妥昔单抗为抗CD20单克隆抗体，是系统性DLBCL治疗一线用药，通过血-脑脊液屏障能力很差，CSF浓度仅为血浆浓度的0.1%-4.0%。2011年Batchlor等给予12例PCNSL患者使用利妥昔单抗(375mg/m2，8次)单药，总反应率为36%，证实利妥昔单抗在PCNSL中的作用。2014年，Holdhoff等汇总了利妥昔单抗联合MTX治疗的多个研究结果，发现加入利妥昔单抗可以提高缓解率。2019年Bromberg等开展了一项随机对照3期临床研究，比较MBVP(甲氨蝶呤，卡莫司汀、替尼泊苷、泼尼松)联合或不联合利妥昔单抗的疗效。200例患者按1：1随机分组，诱导化疗获得缓解的患者序贯大剂量阿糖胞苷或全脑放疗作为巩固。结果显示，1年无事件生存率分别为52%与49%。两组间的安全性和有效性基本一致，添加利妥昔单抗并没有增加缓解率和无进展生存率。虽然该研究存在诸如年龄分组等设计偏倚，但其结果对以往观点产生了巨大挑战。利妥昔单抗可通过Ommaya囊进行鞘内注射，Rubenstein等证实鞘内注射利妥昔单抗的安全性，该研究纳入14例患者，平均耐受剂量为25mg/次，常见不良反应为自限性麻痹症状以及轻中度发热；完全缓解率达到42.8%。

05.PCNSL巩固治疗选择

诱导化疗获得缓解的患者，可以根据患者的身体状况，选择进行强化巩固或维持治疗，进一步提升缓解深度，延缓复发时间。目前的主要巩固方法包括全脑放疗、自体造血干细胞移植、使用通过血-脑脊液屏障的新型药物等。

5.1 WBRT巩固

大剂量MTX诱导缓解后序贯低剂量全脑放疗巩固，总反应率90%以上，中位生存期延长至33-66个月。一项纳入551例大型3期随机研究结果显示，HD-MTX方案治疗后序贯WBRT(45Gy)巩固，虽然延长了无进展生存，但神经毒性发生率明显升高(49% vs 26%)，且不能改善总生存期(37.1个月 vs 32.4个月，P＝0.71)。而降低剂量(23.4Gy)WBRT可减低远期神经毒性发生率。

5.2强化化疗巩固

鉴于WBRT远期毒性，很多研究采用加强化疗方案替代WBRT。2013年CALGB50202研究分析了EA方案(依托泊苷联合阿糖胞苷)用于PCNSL巩固治疗的效果。44例初治PCNSL患者经过4个疗程MT-R(MTX、替莫唑胺、利妥昔单抗)治疗后，序贯EA方案强化巩固(依托泊苷40mg/kg持续输注96h；阿糖胞苷2g/m2，每12h1次，共计8次)；完成巩固化疗患者2年PFS为77%，中位PFS为4年；60岁以上患者对该方案耐受良好。

大剂量化疗联合自体干细胞移植(HDC/ASCT)广泛用于非霍奇淋巴瘤的巩固治疗。BEAM方案因血-脑脊液屏障通过能力差，疗效不佳；噻替哌有较好的中枢通透性，成为PCNSL患者预处理方案的首选药物。多项临床研究证实，HDC/ASCT作为初治PCNSL巩固治疗的效果。2015年Omuro等研究发现，32例初治PCNSL患者通过R-MVP诱导治疗后，采用TBC方案(噻替哌+白消安+环磷酰胺)预处理后序贯ASCT，平均随访45个月，2年PFS为79%，2年总生存率为81%，治疗相关死亡仅3例，且无远期神经毒性。2016年前瞻性研究显示，81例患者经过利妥昔单抗联合大剂量MTX及阿糖胞苷治疗后，序贯HDC/ASCT，完全缓解率为77.1%，治疗相关死亡率4%。46例诱导治疗后达到完全缓解的患者接受TBC方案预处理，其2年PFS高达92%。

IELSG32研究比较了化疗敏感患者中WBRT及塞替派预处理ASCT的疗效，122例患者按1：1随机分为两组，两组2年PFS未见显著差异(80% vs 69%，P＝0.17)，安全性数据亦未见差异。另有多项回顾性研究证实了ASCT的效果。

5.3维持治疗

替莫唑胺较早用于PCNSL的维持治疗，但PFS仅6.1-6.7个月。2018年Rubenstein等研究发现，小剂量来那度胺(5-10mg/d)维持治疗，可延长初治患者或复发难治PCNSL患者的无进展生存期。2019年1例个案报道显示，纳武单抗用于维持治疗24次(共48周)，持续缓解时间已达到18个月。

06.复发难治性PCNSL治疗进展

目前在多药联合化疗的前提下，治疗反应率不断提高，但仍有20%-25%PCNSL患者为原发耐药，同时近半数患者最终复发，中位复发时间为10-18个月。原发耐药及1年内复发患者，预后极差，若无有效治疗，中位生存期仅为2个月。复发患者的治疗方案选择需要考虑患者年龄、体能状况，既往治疗方案、疗效持续时间等。

对于既往HD-MTX化疗有效患者，可重复原方案。一项回顾性研究显示，31例MTX治疗后复发患者，中位复发时间为20(2-100)个月，再次使用HD-MTX治疗，总反应率达到91%，复发后平均生存期达61.9个月。既往对MTX耐药患者，应换用二线化疗。2008年Soussain等报道显示，43例难治复发PCNSL患者中，采用EA(依托泊苷+阿糖胞苷)方案序贯TBC预处理后ASCT，其中生存期达到58.6个月。自体造血干细胞移植后复发患者，采用二次ASCT仍可获益。对于以往未接受放疗的患者，全脑放疗有效率高，但是总生存期多在1年以内。

随着PCNSL发病机制研究的深入，针对相关基因突变信号通路的药物逐渐应用到临床工作，例如伊布替尼，来那度胺，泊马度胺、纳武单抗等。免疫调节药物-来那度胺对ABC亚型DLBCL具有良好疗效，绝大部分PCNSL为ABC亚型DL-BCL。9例难治复发CNSL患者口服来那度胺，总反应率为50%，不良反应轻微。2019年REVRI研究显示，采用利妥昔单抗联合来那度胺治疗50例难治复发PCNSL，其ORR为39%，且耐受性良好；获得缓解后，继续使用来那度胺5-10mg/d维持，亦可延长PFS。2018年研究显示，采用泊马度胺联合地塞米松治疗21例复发难治患者，总有效率为43%，PFS为5.3个月。

PCNSL肿瘤组织中存在BCR信号通路过度活化，Bruton激酶(BTK)抑制剂--伊布替尼可有效抑制BCR通路，达到治疗目的。14例难治复发CNSL患者采用单药伊布替尼治疗，其ORR为50%。伊布替尼联合化疗的疗效明显优于单药。2017年Lionakis等采用TEDDI-R方案治疗18例既往多种方案治疗无效的PCNSL患者，完全缓解率高达84%，但该方案有39%患者出现侵袭性真菌感染。2018年Grommes等采用伊布替尼联合MTX方案，12/15例患者获得了缓解。

PD-1抑制剂为代表的免疫治疗在实体肿瘤中取得良好疗效。2017年Nayak等报道了纳武单抗治疗6例难治复发性中枢神经系统淋巴瘤患者，5例取得疗效。嵌合抗原受体T细胞治疗(CAR-T)是近年血液肿瘤治疗领域的明星，虽然CAR-T治疗会引起细胞因子相关脑病(CRES)，但已有CAR-T用于治疗CNSL的个案报道。近期有个案报道显示，68岁继发性CNSL女性患者，通过CAR-T治疗达到完全缓解。

07.老年PCNSL患者治疗

过半PCNSL患者年龄超过65岁，尚无针对老年PCNSL患者的标准方案。一项荟萃分析统计了783例初治老年PCNSL患者数据，显示采用HD-MTX治疗(3.5-8g/m2)可使患者获益；WBRT可以延长生存期，但神经毒性风险明显增加5.23倍。联合治疗方案中，替莫唑胺和甲基苄肼应用较多，MPV(甲氨蝶呤、甲基苄肼、长春新碱)方案具有满意疗效，联合利妥昔单抗可增加疗效，2017年来自EBMT(欧洲血液和骨髓移植协会)回顾性数据显示，52例老年(＞65岁)PCNSL患者接受含噻替哌预处理方案治疗，2年PFS和总生存期为62%和70.8%，仅2例治疗相关死亡。由此可见，对于能够耐受化疗的老年PCNSL患者，全身化疗仍是首选，同时应减少引入WBRT。

PCNSL的诊断和治疗有了长足进步。PCNSL发病并非仅与免疫缺陷状态相关，免疫健全的老年患者比例日益增高。基于脑脊液的检查，包括测定CSF中细胞因子水平，通过二代测序技术测定CSF中相关突变基因，在PCNSL诊断的地位日益重要。大剂量甲氨蝶呤为基础联合化疗是现阶段初治PCNSL患者的一线选择，近半数患者可获得长期生存。但是如何优化诱导化疗方案，还需要更多数据。目前巩固化疗作为PCNSL治疗的重要组成部分，还难以确定全脑放疗和强化化疗之间的优劣。除近期疗效外，应关注全脑放疗引起的远期神经毒性。基础医学的进步，对PCNSL的发病机制、信号通路以及生物标记物有了更深刻认识，也为引入新型药物治疗奠定了理论基础。以伊布替尼、来那度胺为代表的新药使用，使难治复发PCNSL患者的疗效显著提高，且安全性明显优于传统化疗药物。展望未来，既需要更多随机对照临床研究探寻最佳诱导及巩固治疗方案；也需要更多PCNSL发病机制的研究，来指导新型药物用于PCNSL的治疗。